Immunoteràpia contra el càncer (James P. Allison i Tasuku Honjo, Premi Nobel de Medicina, 2018)

Oncologia: L’Assemblea Nobel del Karolinska Institute ha comunicat que el premi Nobel de Fisiologia o Medicina d’enguany s’ha concedit a James P. Allison i a Tasuku Honjo “per la descoberta de teràpia del càncer a través de la inhibició de la regulació negativa immune“. Entre les adaptacions que mostren els tumors per tal de sobreviure i expandir-se en el cos hi ha mecanismes d’inhibició de la resposta immune, que els permetin resistir eventuals atacs del sistema immunitari de l’hoste. Allison i Honjo dissenyaren immunoteràpies precisament basades en inhibir aquesta regulació negativa, facilitant doncs l’atac immune del propi organisme contra els tumors. L’anticòs anti-CTLA-4 desenvolupat per Allison es traduí en l’ipilimumab, fou aprovat el 2011 amb el nom de Yervoy, per al tractament del melanoma metastàtic.

En aquest esquema Mattias Karlén representa l’acció de CTLA-4 i de PD-1 en la regulació de l’activació dels limfòcits T. Aquesta activació depèn de la interacció del limfòcit T amb una cèl·lula presentadora d’antígens (APC). L’estímul principal consisteix en el reconeixement per part del receptor de cèl·lula T (TCR) de l’antigen específic corresponent presentat en el complex major d’histocompatibilitat (MHC) de la cèl·lula presentadora. El coestímul no és específic, però assenyala si el context de l’antigen és o no inflamatori. El CTLA-4 s’uneix al coestímul, però amb una acció inhibidora de l’activació de la cèl·lula T. El PD-1 s’uneix a ligands de la membrana de la cèl·lula presentadora d’antígens i té també una acció inhibidora de l’activació. Anticossos bloquejants de la CTLA-4 o de la PD-1 tindrien un efecte estimulador per als limfòcits T que trobessin els seus antígens en les APC.

James P. Allison

James P. Allison (*Alice, Texas, 7.8.1948) es graduà en microbiologia el 1969. El 1973, es doctorà en ciències biològiques a la University of Texas, Austin, sota la supervisió de G. Barrie Kitto. En 1985 esdevingué professor d’immunologia del Cancer Research Laboratory (CRC) de la University of California, Berkeley. Fou allà i en el M. D. Anderson Cancer Center, que Allison estudià els mecanismes de les respostes dels limfòcits T, que tenen un rol crucial en el sistema immunitari. Juntament amb Jeff Bluestone, mostrà que la CTLA-4 és una proteïna inhibidora de la resposta de les cèl·lules T. En el 1996, assajà el bloqueig amb anticossos anti-CTLA-4 com a procediment per enfortir les respostes immunes antitumorals fins a assolir el refús del tumors en un model de ratolí.

Tasuku Honjo

本庶 佑 (Kioto, 27.1.1942) es doctorà a la Facultat de Medicina de la Universitat de Kioto el 1966. Realitzà una estada entre 1971 i 1974 al Department of Embriology de la Carnegie Institute of Washington. En el 1975 defensà una tesi doctoral de química mèdica al mateix centre, realitzada sota la supervisió de Yasutomi Nishizuka i Osamu Hayaishi. A partir del 1979 fou professor titular del Departament de Genètica de l’Escola de Medicina de la Universitat d’Osaka. El 1984 passà a la Universitat de Kioto.

A principi dels 1980, contribuí a aclarir les bases genètiques de l’especificitat clonals dels limfòcits B. En el 1992 identificà el PD-1, gen important en l’activació dels limfòcits T.

La inhibició de regulació immune negativa

Les malalties neoplàsiques consisteixen en la proliferació incontrolada de cèl·lules transformades que resulta en la interferència de la integritat estructural o funcional de teixits i òrgans sans. L’oncologia encara avui utilitza preferentment tractaments quirúrgics o citotòxics (radioteràpia, quimioteràpia). Però ja fa més d’un segle que hi ha hagut interès en immunoteràpies, és a dir en estratègies basades en estimular l’atac del propi sistema immunitari sobre els tumors. Han hagut de passar dècades i dècades de coneixement bàsic cada vegada més profund per aconseguir finalment, gairebé amb comptagotes, l’aprovació de fàrmacs efectius contra algunes neoplàsies.

En el sistema immunitari hi ha un equilibri entre els senyals immunogènics (que promouen la resposta immune) i els senyals tolerigènics (que inhibeixen la resposta immune). La tolerància immunològica és necessària per preservar l’organisme d’atacs autoimmunes. En general, el sistema immunitari s’adreça a la contenció de microorganismes potencialment patogènics. Les resposta immunitària pot ésser humoral (mediada per les gammaglobulines o anticossos) o cel·lular. El principal tipus cel·lular en la resposta immune és el limfòcit T, que no tan sols participa en la resposta cel·lular directa (limfòcits T citotòxics) sinó també en la regulació de la resposta humoral (limfòcits T auxiliars).

Els limfòcits T disposen de receptors específics que són, a la vegada, els que els donen una especificitat clonal contra un cert antigen. Si els limfòcits T troben “el seu” antigen poden activar-se. Però aquesta activació no sols depèn de l’antigen sinó també del context en el qual es presenta aquest antigen. És en aquesta interacció on el destí del limfòcit T dependrà de factors acceleradors immunogènics i frenadors tolerigènics.

En els anys 1990, el laboratori de James P. Allison, de Berkeley, estudià el rol de CTLA-4 com a inhibidor o fre de l’activació del limfòcit T. Mentre altres grups estudiaven el CTLA-4 com a diana per frenar malalties autoimmunes, el d’Allison pensava en el bloqueig del CTLA-4 com a base d’una immunoteràpia. L’hivern del 1994-1995, trobaren que anticossos bloquejants de CTLA-4 estimulaven l’atac immune contra tumors en un model de ratolí (Leach et al., 1996). Més endavant assajaren el bloqueig de CTLA-4 en un model de càncer de pròstata en ratolí (Kwon et al., 1997). El grup participaria després en un assaig clínic d’aquest bloqueig en pacients amb metàstasis avançades (Hodi et al., 2003)

En el 1992, el grup de Tasuku Honjo, de Kioto, descobrí en la membrana de limfòcits T la proteïna PD-1 (Ishida et al., 1992), producte d’un gen de la superfamília de les immunoglobulines. La caracteritzaren com una proteïna inhibidora de l’activació de limfòcits T (Freeman et al., 2000). El grup de Honjo investigà el bloqueig de la PD-1 com a eina immunoteràpica en el càncer (Iwai et al., 2005).

A començament de la dècada present arribaven les aprovacions de fàrmacs basats en anticossos monoclonals anti-CTLA-4 (Ipilimubab, 2011) i anti-PD-1 (Pembrolizumab, 2014) per a tractaments oncològics concrets (en vam parlar ací el mes de juny del 2013). Hom parla d’immunoteràpia de control en el sentit que la teràpia cerca superar controls limitadors de la resposta de limfòcits T. Molts tipus de tumors aconsegueixen evadir la resposta immunitària a través de les vies de CTLA-4 i PD-1. La immunoteràpia de control té com a principal contraindicació una resposta immune incontrolada. L’estratègia anti-PD-1 sembla la més efectiva, encara que també són prometedores les combinacions anti-CTLA-4 i anti-PD-1.

Lligams:

Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. Y. Ishida, Y. Agata, K. Shibahara, T. Honjo. EMBO J. 11: 3887-3895 (1992).

Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Dana R. Leach, Matthew F. Krummel, James P. Allison. Science 271: 1734-1736 (1996).

Manipulation of T cell costimulatory and inhibitory signals for immunotherapy of prostate cancer. Eugene D. Kwon, Arthur A. Hurwitz, Barbara A. Foster, Christopher Madias, Andrew L. Feldhaus, Norman M. Greenberg, Maurice B. Burg, James P. Allison. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94: 8099-8103 (1997).

Engagement of the Pd-1 Immunoinhibitory Receptor by a Novel B7 Family Member Leads to Negative Regulation of Lymphocyte Activation. Gordon J. Freeman, Andrew J. Long, Yoshiko Iwai, Karen Bourque, Tatyana Chernova, Hiroyuki Nishimura, Lori J. Fitz, Nelly Malenkovich, Taku Okazaki, Michael C. Byrne, Heidi F. Horton, Lynette Fouser, Laura Carter, Vincent Ling, Michael R. Bowman, Beatriz M. Carreno, Mary Collins, Clive R. Wood, Tasuku Honjo. J. Exp. Med 192: 1027-1034 (2000).

Biologic activity of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients. F. Stephen Hodi, Martin C. Mihm, Robert J. Soiffer, Frank G. Haluska, Marcus Butler, Michael V. Seiden, Thomas Davis, Rochele Henry-Spires, Suzanne MacRae, Ann Willman, Robert Padera, Michael T. Jaklitsch, Sridhar Shankar, Teresa C. Chen, Alan Korman, James P. Allison, Glenn Dranoff. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100: 4712-4717 (2003).

PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Yoshiko Iwai, Seigo Terawaki, Tasuku Honjo. Int. Immunol. 17: 133-144 (2005).

Aquesta entrada ha esta publicada en 6. La Civilització. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *

Aquest lloc utilitza Akismet per reduir el correu brossa. Aprendre com la informació del vostre comentari és processada