L’expressió diferencial de gens entre femelles i mascles de mamífers

Genètica molecular humana: El dimorfisme sexual fa referència a les característiques (fenotips) secundàries que difereixen entre els sexes d’una espècie. Des del punt de mira genètic, els mamífers segueixen una determinació sexual cromosòmica de manera que el sexe femení és el sexe homogamètic i el sexe masculí és el sexe heterogamètic. Els cromosomes sexuals, doncs, són representats com a X i Y (amb Y com a minicromosoma) i si les femelles tenen una configuració XX, els mascles tenen una configuració XY. En el cromosoma Y es troba l’interruptor genètic que orientarà el programa de desenvolupament embrionari cap al sexe masculí. Aquest programa embrionari es manifestarà en el desenvolupament gonadal però també en totes aquelles característiques secundàries que diferencien mascles de femelles. Els cromosomes sexuals (X, Y) suposen tan sols una part minoritària de tota la dotació cromosòmica, però la diferenciació sexual acaba per afectar l’expressió de gens situats també en els altres cromosomes (autosomes). O, dit d’una altra manera, l’expressió diferencial és la base transcriptòmica del dimorfisme sexual. El grup de recerca de David C. Page és conegut, fins i tot més enllà de l’àmbit de les ciències biològiques, pels seus estudis sobre les diferències (epi)genètiques entre mascles i femelles. Aquesta setmana la revista Science publica un article del grup de Page sobre les diferències sexuals en l’expressió gènica de dotze teixits diferents de cinc espècies de mamífers (humans, ratolins, rates, gossos i macacos). En aquest estudi paren especial atenció a com afecta aquesta expressió diferencial de gens a les diferències sexuals en l’altura de l’espècie humana. També observen com en diferents espècies divergeixen els patrons d’expressió gènica vinculada al sexe. En termes generals, hom pot dir que en els mamífers els mascles són més grossos que les femelles, i que hi ha diferències metabòliques, cardiovasculars i immunitàries, però en aquest estudi Naqvi et al. contribueixen al catàleg del biaix sexual de l’expressió gènica. L’objectiu en darrer terme és identificar quins factors de transcripció contribueixen en diferents mamífers al dimorfisme sexual. D’acord amb el model de Naqvi et al. hi ha uns 3000 gens que en les cinc espècies estudiades mostren un biaix de sexe en l’expressió, que a més sol ésser específic de teixit. Aquests gens on el biaix de sexe és conservat entre els mamífers podrien explicar el 12% de les diferències sexuals en l’estatura mitjana humana. Un exemple és el factor de transcripció LCORL, que tendeix a expressar-se més en femelles, i que s’associa genèticament amb la mida corporal. No obstant, la major part (vora un 77%) dels gens que presenten una expressió esbiaixada segons el sexe, ho són de manera exclusiva d’una espècie o d’un grup d’espècies, i no part dels tots els mamífers. Això darrer és particularment rellevant per Naqvi et al., ja que llavors les diferències sexuals moleculars que s’observen en una espècie de mamífer no necessàriament es mantenen per a d’altres espècies.

Naqvi et al. han realitzat un estudi transcriptòmic en dotze teixits diferents (cervell, glàndula pituïtària, tiroides, cor, pulmó, fetge, melsa, glàndula adrenal, còlon, teixit adipós, pell i múscul) de cinc espècies de mamífers (humans, macacos, ratolins, rates i gossos)

La genètica del dimorfisme sexual

Aquesta recerca fou dissenyada per Sahin Naqvi, Alexander K. Godfrey, Jennifer F. Hughes i David C. Page. Tots quatre són investigadors del Whitehead Institute de Cambridge (Massachusetts). Naqvi, Godfrey i Page pertanyen a més al Department of Biology del MIT. Page també treballa al Brigham and Women’s Hospital, de la Havard Medical School, de Boston.

Hughes aportà les mostres de teixits de Macaca fascicularis. Mary L. Goodheart, del Howard Hughes Medical Institute i del Whitehead Institute, aportà mostres de teixits de rata (Rattus norvegicus) i de ratolí (Mus musculus), amb l’ajut de Naqvi.

Naqvi processà les mostres de teixit i realitzà les anàlisis bioinformàtiques, amb l’ajut de Godfrey. El metge patòleg Richard N. Mitchell, del Brigham and Women’s Hospital, realitzà les avaluacions histològiques de les preparacions de teixits humans.

La supervisió de la recerca anà a càrrec de Page. Naqvi i Page redactaren l’article. Les dades d’expressió gènica s’han publicat a la base de dades Gene Expression Omnibus. Els autors agraeixen a Daniel W. Bellott, Lukáš Chmátal i Richard Ransohoff la lectura crítica que feren de l’estudi. L’estudi fou finançat gràcies al projecte que Biogen, Inc té amb Naqvi i Page, i aportacions del Whitehead Institute, del NIH (R01HG007852 dedicat a fer accessibles regions genòmiques estructuralment complexes, i U01HG007857), del HHMI, i de donacions de Brit i Alexander d’Arbeloff i Arthur W. i Carol Tobin Brill.

Quan parlem de dimorfisme sexual pensem en els trets antropomètrics, però l’expressió també es pot estendre a les diferències sexuals en el metabolisme energètic, la morfologia cerebral i en les funcions immunitària i cardíaca. Aquestes diferències anatòmiques i fisiològiques també s’expressen en diferències de caire patològic, és a dir en la incidència, prevalença i mortalitat de malalties autoimmunitàries i cardiovasculars, o de trets com l’autisme.

La fisiologia comparada s’ha ocupat de com s’expressen aquestes diferències en diferents espècies. En els mamífers, en termes generals, els mascles són més grossos que les femelles, i sovint s’observen diferències en els sistemes neurològic, immunitari i cardiovascular, però el cert és que hi ha espècies més i menys dimòrfiques.

Les diferències fisiològiques i anatòmiques, és a dir les diferències fenotípiques, deuen tenir una base material en l’expressió gènica, és a dir en el transcriptoma de cada espècie. És cert que hi ha diferències genòmiques per sexes entre els mamífers, ja que el cromosoma Y, exclusiu dels mascles, conté gens que són específics d’aquest sexe, alguns dels quals s’expressen en molts teixits. També és cert que mentre els mascles són monosòmics per al cromosoma X, les femelles són disòmiques, encara que cal dir la inactivació d’un dels cromosomes X és gairebé general en tots els teixits de l’organisme. Però, comptat i debatut, els genomes de mascles i femelles d’una mateixa espècie no difereixen prou com perquè es pugui explicar el dimorfisme sexual per factors purament genòmiques. Les diferències, doncs, cal trobar-les en l’expressió gènica, i Naqvi et al. pensen que per fer-ho cal una aproximació òmica: que abasti tot el genoma, que estudi el nombre més elevat possible de teixits i que ho faci amb una perspectiva comparada entre diferents espècies. Aquesta perspectiva comparada els ha de permetre diferenciar entre el biaix d’expressió per sexe que és conservat en tots els mamífers i el que és específic de llinatges o espècies concretes. La perspectiva multitissular permet confrontar aquest biaix d’expressió per sexe en diferents tipus cel·lulars.

Els teixits estudiats

Per als teixits humans, Naqvi et al. han recorregut al projecte Genotype-Tissue Expression (GTEx). En aquesta banc de teixits, les mostres histològiques es troben classificades d’acord amb la causa de la mort, l’historial mèdic i anotacions dels patòlegs que les prepararen.

Les mostres de teixits procedents de macacos, ratolins, rates i gossos procedeixen d’animals sans (tres per cada espècie i sexe), i es recolliren en la primera hora després de l’eutanàsia. En el cas de femelles, en el moment de l’eutanàsia eren fora de l’estre. L’extracció d’ARN, la preparació de la genoteca i la seqüenciació d’ARN es feien en lots de preparació aleatoritzats pel que fa al teixit, l’espècie i el sexe.

El conjunt de dades transcriptòmiques fou analitzat amb un model lineal mixt per tal d’identificar gens que mostressin un biaix consistent d’expressió segons el sexe en diferents espècies i per a cada teixit. Amb una reducció adaptativa multivariada (mashr) s’identificaven canvis específics de llinatge en el biaix per sexe. La repetició de les anàlisis amb permutacions de les mostres va permetre d’estimar la taxa de falses descobertes. Les magnituds dels biaixos eren comprovades en bases de dades independents a través de la reanàlisi de les dades crues. Els biaixos específics de llinatge en cada teixit servien per a identificar quins llocs d’unió a factors de transcripció participaven en aquests biaixos. Els models existents servien també per predir l’impacte dels biaixos sobre l’estatura en l’espècie humana.

Cent milions d’anys d’evolució

Les cinc espècies contemplades en aquest estudi (Homo sapiens, Macaca fascicularis, Mus musculus, Rattus norvegicus i Canis familiaris) són totes membres del clade dels boreoeuteris, el darrer ancestre comú dels quals degué viure fa 80-100 milions d’anys. Els boreoeuteris són actualment el clade més important dels mamífers placentaris (euteris), del qual tan sols són exclosos els afroteris (on hi ha l’elefant) i els xenartres (on hi ha l’ós formiguer).

Els dotze teixits analitzats són: teixit adipós, glàndula suprarenal, cervell, còlon, cor, fetge, pulmó, múscul, hipòfisi, pell, melsa i tiroide. Aquests dotze teixits cobreixen les tres capes germinals embrionaris (ectoderma, mesoderma i endoderma).

Després d’aplicar-hi un control de qualitat, Naqvi et al. obtingueren 740 mostres humanes de seqüències d’ARN de teixits humans i 277 de teixits no-humans. Per relacionar aquestes mostres es tingueren en compte els nivells d’expressió de 12.939 gens codificants de proteïnes ortòlogues. És interessant remarcar que les mostres s’agrupen abans d’acord amb el teixit que no pas amb l’espècie, i que l’agrupació segons el sexe va darrera de l’agrupació d’acord amb el teixit i l’espècie. De totes maneres, el sexe contribueix de manera significativa en les diferències en expressió gènica.

El biaix d’expressió per sexe conservat en les cinc espècies estudiades

Per a cada teixit, es considera que un gen mostra un biaix conservat per sexe, si hi ha un canvi en un sentit superior al 5% que és present, si més no, en quatre de les cinc espècies estudiades. Naqvi et al. assumeixen que en aquest cas el biaix per sexe seria una característica heretada del darrer ancestre comú dels boreoeuteris.

De 113.853 parells de gen expressat+teixit, n’hi ha 3885 parells que mostren un biaix conservat per sexe. Aquests 3885 parells es corresponen a 3161 gens diferents. Cal dir que en la majoria de casos (90%) el biaix d’expressió no arriba a 2 (és a dir que el sexe que expressa més aquest gen en un teixit no ho fa més de 2 vegades el nivell d’expressió de l’altre sexe). El teixit que mostra un major nombre de gens amb biaix conservat per sexe és la glàndula hipofisària (805 gens) i el que menys és el còlon (128).

Dels 3161 gens que mostren biaixos conservats per sexe, n’hi ha 562 (18%) que mostren un biaix d’expressió en més d’un teixit. En general, els biaixos per sexe en diferents teixits d’un mateix gen tendeixen a anar en la mateixa direcció. De tota manera, podem dir que el biaix conservat per sexe és majoritàriament específic de teixit.

Els gens dels cromosomes sexuals, com era d’esperar, mostren un major biaix d’expressió per sexe. Tots els gens localitzats en els cromosoma Y tenen un biaix masculí d’expressió. Entre els gens localitzats en el cromosoma X trobem una major proporció de biaixos conservats d’expressió per al sexe femení. Aquests gens de biaix femení del cromosoma X solen ésser els que escapen a la inactivació d’un dels dos cromosomes X en correspondre’s a la regió dels cromosomes sexuals que tenen homologia entre els cromosomes X i Y.

Cal dir, de tota manera, que el 85-95% dels gens amb biaix d’expressió per sexe són presents en cromosomes no-sexuals (autosomes).

El biaix d’expressió per sexe específic de llinatge

La major part del biaix d’expressió gènica per sexe no és conservat en les cinc espècies estudiades. Naqvi et al. estimen en 6539 (23%) els parells gen-teixit de biaix per sexe que ja serien presents en l’ancestre comú dels boreoeuteris, mentre que 22.194 (77%) del parells haurien adquirit el biaix per sexe en algun moment posterior en l’escala evolutiva. El quadre és més complex quan es consideren 8495 parells que no es poden assignar fàcilment ni a “biaix conservat” i a “biaix específic de llinatge”).

Si hom considera els diferents teixits, els biaixos conservats dominarien únicament en la glàndula pituïtària, mentre que en els altres la major part dels biaixos serien específics de llinatge.

Els gens amb biaix per sexe tendeixen a patir una menor pressió selectiva

Els gens que s’expressen en molts teixits i que ho fan a forts nivells d’expressió són considerats gens clau (“housekeeping genes”) i se suposa que pateixen una pressió selectiva més a forta, en el sentit que la selecció natural restringeix més fortament la seva deriva. Naqvi et al. observen que els gens amb biaix per sexe mostren un abast d’expressió inferior al gens que no tenen aquest biaix. Entre els teixits, el pulmó és una excepció, ja que en el teixit pulmonar els gens amb biaix per sexe mostren una expressió més ampla. Però val a dir que els gens que en mamífers mostren un biaix per sexe també tendeixen a presentar un menor abast d’expressió en una espècie no-mamiferiana com són els pollastres. D’alguna manera, es reprodueix l’antic concepte darwinià segons el qual la selecció per sexe ocupa un lloc secundari darrera de la selecció adaptativa general.

Els gens que mostren un biaix per sexe en l’expressió en cor, melsa o fetge, també són els que presenten una menor conservació de seqüència quan es comparen entre espècies diferents de mamífers. Com més pleiotròpica és l’expressió d’un gen o més rellevant sembla ésser la seva funció, i més conservada la seva seqüència, menys probable és que pugui arribi a presentar un biaix d’expressió per sexe.

Biaix d’expressió per sexe i mida corporal

En la majoria d’espècies de mamífers els mascles són significativament més grossos que les femelles. En l’espècie humana, la mitjana d’estatura dels homes és 10-15 cm superior a la mitjana de les dones: una diferència del 7-13%. És clar que això no impedeix que hi hagi moltes dones que siguin més altes que alguns homes, i que hi hagi molts homes que siguin més baixos que algunes dones. En altres espècies, la diferència és més marcada i el grau de superposició entre sexes és força menor.

L’estatura humana depèn de factors genètics i ambientals (particularment, nutricionals). En el factor genètic de l’estatura humana hi intervenen molts gens, que ho fan, a més, d’una manera semblant en homes i dones. Més de 700 gens mostren una associació amb l’estatura humana, i només un grapat s’hi associen de manera específica d’acord amb el sexe. La diferència d’estatura entre sexes s’ha atribuït a pressions selectives diferents, que fan que l’estatura òptima per a l’èxit reproductiu sigui superior entre els homes que entre les dones. Estudis en altres espècies de mamífers troben resultats semblants.

La diferència en l’estatura entre dones i homes s’associa a biaixos en l’expressió gènica, alguns dels quals són compartits amb altres primats i d’altres, de manera més general, amb altres boreoeuteris

Naqvi et al. han trobat 560 parells gens-teixits que mostren una associació amb l’estatura humana i un biaix conservat per sexe. Aquests parells afecten a tots els teixits, però el nombre més elevat es troba en els teixits muscular, adipós i pituïtari. Molts d’aquests gens participen en funcions metabòliques. Els gens amb un biaix masculí presenten una associació més elevada amb l’estatura que no pas els gens amb un biaix femení. En general, els gens amb biaix masculí contribueixen a una estatura més elevada, els gens amb biaix femení ho fan en un sentit oposat.

El biaix conservat per sexe podria contribuir a una diferència entre sexes d’1,6 cm d’estatura mitjana, és a dir al 12% de la diferència observada. Un exemple d’aquests gens és el factor de transcripció LCORL, que presenta un biaix conservat en la glàndula pituïtària que el fa expressar-se més en femelles de mamífers. Aquest gen, en l’espècie humana, contribueix a una reducció en l’estatura, però polimorfismes d’aquest gen també condueixen a diferències en la mida corporal de gossos, bous o cavalls.

Els efectes metabòlics del biaix d’expressió per sexe

Els biaixos conservats i adquirits per sexe afecten diferents sistemes biològics. Els gens amb un biaix conservat masculí en la glàndula pituïtària participen especialment en la via de senyalització de l’AMPc, important en la resposta a l’estrès. Els gens amb un biaix conservat femení en el còlon i en la tiroides participen especialment en vies del sistema immunitari adaptatiu. Els gens amb un biaix conservat femení en el teixit adipós participen especialment en la síntesi mitocondrial de proteïnes i en el processament d’ARN ribosomal. Els gens amb un biaix adquirit masculí en el fetge, en el teixit adipós i en el cor participen especialment en el metabolisme d’àcids grassos, en la regulació de la secreció hormonal i en el metabolisme nucleotídics. Els gens amb un biaix adquirit femení en el fetge participen especialment en l’organització de la matriu extracel·lular.

L’evolució dels biaixos d’expressió per sexe en els factors de transcripció

Naqvi et al. han estudiat els promotors de gens que presenten un biaix adquirit d’expressió per sexe en un teixit, i els han comparat amb els promotors de gens ortòlegs d’altres espècies que no presenten aquest biaix. En 83 casos troben que aquests promotors contenen llocs d’unió a factors de transcripció que presenten un biaix per sexe en el mateix teixit. Aquests 83 casos es corresponen al biaix per sexe de 6073 parells gen-teixit, és a dir el 27% de tot el biaix específic per sexe.

Un exemple d’aquests factors de transcripció és PKNOX1, que presenten un biaix masculí d’expressió en teixit muscular. Els canvis en els motius d’unió a PKNOX1 expliquen els canvis en el biaix per sexe que experimenten altres gens.

La limitació dels models no-humans en l’estudi de les diferències sexuals en l’espècie humana

L’estudi de Naqvi et al. posa de manifest l’existència un biaix conservat per sexe en l’expressió gènica. Però alhora també mostra que hi ha una major afinitat en els nivells d’expressió d’acord amb l’espècie que no pas d’acord amb el sexe. A més, la major part del biaix per sexe en l’expressió gènica no és conservat entre tots els mamífers, sinó que ha evolucionat de manera més recent i diferenciada en cada llinatge.

Naqvi et al. posen com a exemple el fet que les variants genètiques que disminueixen l’expressió del gen KLF14 en teixit adipós s’associen en l’espècie humana amb un augment de la resistència a la insulina i un major risc de diabetis de tipus 2 únicament en les dones. En canvi, una reducció en l’expressió del gen Klf14 en el teixit adipós de ratolins té un efecte pro-diabètic semblant en tots dos sexes.

Naqvi et al. recorden que el biaix conservat per sexe explica tan sols el 12% de la diferència sexual en l’estatura mitjana humana. Hi ha altres factors genètics esbiaixats per sexe que hi deuen contribuir, i que encara no han estat identificats. Entre els gens que hi podrien contribuir, Naqvi et al. citen a SHOX.

Naqvi et al. consideren que el pas següent és catalogar de manera específica segons cada teixit i cada espècie, els factors que expliquen l’adquisició o pèrdua de l’expressió gènica esbiaixada per sexe durant l’evolució de cada llinatge de mamífers. Es tractaria de reconstruir de manera detallada com des dels cromosomes sexuals s’activa un programa hormonal diferent que condueix a un biaix d’expressió en factors de transcripció.

Lligams:

Conservation, acquisition, and functional impact of sex-biased gene expression in mammals. Sahin Naqvi, Alexander K. Godfrey, Jennifer F. Hughes, Mary L. Goodheart, Richard N. Mitchell, David C. Page. Science 365 eaaw7317 (2019)

Publicat dins de 4. L'Animal | Deixa un comentari

Adipima 1, un home anatòmicament modern de fa 210.000 anys

Paleoantropologia: L’any passat per aquestes dates parlàvem de les reflexions d’Eleanor M. L. Scerr sobre la nostra espècie, Homo sapiens, és a dir allò que s’acostuma a designar com “l’home anatòmicament modern”, per bé que de vegades aquest concepte es plasma en la subespècie Homo sapiens sapiens. La discussió sobre l’origen de l’Homo sapiens se centra, és clar, en les restes africanes. En l’època de l’aparició de l’Homo sapiens, Euràsia era poblada per “homes arcaics”. En aquest debat, però, irromp ara un article a la revista Nature que encapçala Katerina Harvati en el que se’ns diu que fòssils de la Cova Adipima constituirien els espècimens més antics coneguts d’Homo sapiens a Euràsia, amb una antiguitat de 210.000 anys. Una data tan pretèrita ens porta a la “fase de formació” de l’home anatòmicament modern, i efectivament Adipima 1 mostra una combinació de trets moderns i arcaics. Aquesta població d’Homo sapiens (a la qual pertanyeria Adipima 1), present a la Grècia del Pleistocè Mitjà, hauria estat substituïda després per una població d’Homo neanderthalensis (representada per Adipima 2).

Imatges de l’espècimen Adipima 2

La Cova Adipima

Les restes que són objecte d’aquest estudi (Adipima 1 i Adipima 2) foren trobades fa més de quaranta anys a la Cova Adipima, al sud de Grècia. Des de llavors han estat objecte de controvèrsia. El fet que siguin restes de cranis incomplets, que en el procés de fossilització hagin patit distorsions, i que en la descoberta no es preservés el context arqueològic, no ajuda realment a oferir una resposta definitiva i concloent ni sobre la classificació ni sobre la datació.

Una reconstrucció virtual

Katerina Harvati és coneguda per l’aplicació de tècniques de reconstrucció virtual aplicades a la paleoantropologia. En aquesta recerca sobre els cranis d’Adipima, Harvati et al. fan una reconstrucció virtual de tots dos cranis. Gràcies a aquesta reconstrucció virtual fan una anàlisi comparativa entre ells i cranis trobats corresponents a la transició entre els homes arcaics (com els neandertals) i els homes moderns (Homo sapiens).

La datació

Com a tècnica de datació, Harvati et al. utilitzen mètodes radiomètrics basats en les sèries d’urani. D’acord amb aquestes tècniques proposen per a Adipima 1 una antiguitat de 210.000 anys i per a Adipima 2 de 170.000.

Adipima 1

El crani Adipima 1 mostra un mosaic de trets moderns i arcaics.

Imatges d’Adipima 1

Adipima 2

El crani Adipima 2 mostra característiques típiques de l’home de Neandertal

De l’home arcaic a l’home modern

El gènere humà apareix a Àfrica fa 2,5 milions d’anys. Des d’Àfrica es difondrà a Euràsia. La visió simple és suposar que a Àfrica apareix l’Homo habilis, i que de la difusió a Euràsia sorgeix l’Homo erectus. La tercera fase del, Homo sapiens, també apareix a Àfrica i en expandir-se per Euràsia substitueix a les formes arcaiques hereves de l’Homo erectus.

Aquesta simplificació, però, no ofereix un quadre complet de tota la diversitat. Com més peces s’afegeixen al quadre, més intricades són les relacions.

Harvati et al. interpreten els seus resultats sobre els cranis de la cova Adipima com una mostra del fet que la dispersió fora d’Àfrica dels primers humans moderns (Homo sapiens) no fou un únic esdeveniment. Fa més de 200.000 anys, un grup dels primers Homo sapiens ja era present a Grècia (Adipima 1). Com passa amb els primers Homo sapiens hi ha un mosaic entre trets arcaics i trets moderns. Aquesta població local d’Homo sapiens hauria estat desplaçada, però, (o potser absorbida) per neandertals (Adipima 2) fa uns 170.000 anys. Eventualment, l’home anatòmicament modern (Homo sapiens sapiens) desplaçaria fa uns 50.000 anys els neandertals de l’actual Grècia.

En qualsevol cas, el quadre del Pleistocè Mitjà tardà de l’Europa sud-oriental haurà de ser considerat amb l’assumpció de processos demogràfics complexos. I paga la pena fer-ho valorant el propi període, bo i estalviant-se els biaixos presentistes.

Lligams:

Apidima Cave fossils provide earliest evidence of Homo sapiens in Eurasia. Katerina Harvati, Carolin Röding, Abel M. Bosman, Fotios A. Karakostis, Rainer Grün, Chris Stringer, Panagiotis Karkanas, Nicholas C. Thompson, Vassilis Koutoulidis, Lia A. Moulopoulos, Vassilis G. Gorgoulis & Mirsini Kouloukoussa. Nature. (2019)

Publicat dins de 4. L'Animal | Deixa un comentari

Canvi climàtic i risc de mortalitat per malaltia cardiovascular a Espanya entre 1980 i 2016

Epidemiologia: Com vam veure, per exemple, el passat mes de febrer, la recerca de Joan Ballester es mou en la interfície entre la fisiologia, la climatologia i la sociologia. Un altre exemple el tenim ara en un article a la revista The Lancet Planetary Health. En aquest article, escrit en col·laboració amb Hicham Achebak i Daniel Devolder exposen les tendències a l’Espanya contemporània (1980-2016) en mortalitat cardiovascular associada a les temperatures ambientals. Es tracta d’una anàlisi de sèries temporals, estructurada per edats i sexe. En les darreres quatre dècades, les temperatures mitjanes anuals a Espanya han pujat 1 K, i Ballester et al. volien saber si aquest escalfament climàtic té un impacte en termes de salut sobre la població. Per fer-ho se centren en la principal causa de mort, les malalties cardiovasculars. Aquesta anàlisi cobreix les 48 províncies peninsulars i balears del Regne d’Espanya. Utilitzen dades del Instituto Nacional de Estadística (INE) sobre mortalitat diària per malaltia cardiovascular, referida a sexe, edat i província del difunt. Les creuen amb les dades de temperatura mitjana diària del European Climate Assessment and Dataset (ECAD) a través d’un model de regressió quasi-Poisson per a cada província, bo i controlant les tendències estacionals i pluriennals. Així estimen els canvis temporals en les associacions entre temperatura i mortalitat de cada província. Amb una meta-anàlisi estimen per a cada província la millor predicció lineal d’aquesta associació, i la temperatura a la qual es minimitza la mortalitat cardiovascular. Poden així atribuir una fracció de la mortalitat cardiovascular bé a la calor o bé al fred. En el període estudiat (1980-2016) es registraren 4.576.600 defuncions atribuïdes a malaltia cardiovascular. Les temperatures càlides s’associen a un augment del risc relatiu de mort cardiovascular: aquest augment és superior en les dones que en els homes i superior en les persones d’edat molt avançada (majors de 90 anys). Les temperatures fredes també s’associen a un augment del risc relatiu de mort cardiovascular, però més en homes que en dones, i creix especialment en homes d’edat avançada. Entre 1980 i 1994 la temperatura que minimitzava la mortalitat cardiovascular a Espanya era de 19,5 °C, i entre el 2002 i 2016 ja havia pujat a 20,2 °C. Es curiós que aquest augment de 0,7 K sigui semblant a l’augment de la temperatura mitjana de 0,77 K registrat entre 1980 i 2016. Val a dir, en tot cas, que la fracció de morts cardiovasculars atribuïbles a la calor o al fred disminueix en aquest període per a homes i per a dones, i per tots els grups d’edat. Així en homes la mortalitat cardiovascular atribuïble a la calor és un 42% inferior en el període 2002-2016 comparat amb el de 1980-1984. En dones, aquesta disminució és del 37%. En la mortalitat cardiovascular atribuïble al fred també és registra una disminució, més marcada en dones (45%) que en homes (30%). Aquestes dades mostren a Espanya una adaptació substancial tan a la calor com al fred, que potser cal atribuir al desenvolupament socioeconòmic, a l’augment de l’esperança de vida, a la millor qualitat de vida i al progrés dels serveis d’atenció de la salut.

Risc relatiu de mortalitat cardiovascular en relació a la temperatura ambiental per a diferents grups d’edat i de sexe de la població espanyola. El risc relatiu es minimitza en la temperatura que marca la diferència entre “massa fred” i “massa calor”.

Canvi climàtic i salut

Hicham Achebak es graduà en geografia i planificació territorial a la Universitat Rovira i Virgili. Interessat en qüestions de salut, fertilitat i envelliment, fa la tesi doctoral al Centre d’Estudis Demogràfics (CED) de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) i al Departament de Clima i Salut de l’Institut de Salut Global de Barcelona (ISGlobal). La tesi doctoral tracta sobre l’impacte de l’escalfament climàtic en la fertilitat, morbiditat i mortalitat de la població espanyola (Achebak et al., 2018).

Daniel Devolder Pennanguer es doctorà en economia per la Université Paris I. Investigador i professor associat del Departament d’Economia i Història Econòmica de la UAB és interessat en les relacions entre salut, fecunditat i envelliment, una de les línies d’investigació del Centre d’Estudis Demogràfics.

Joan Ballester és professor ajudant de recerca de clima i salut a l’ISGlobal de Barcelona.

Aquest estudi fou dissenyat per Achebak. Ballester forní les dades utilitzades, que foren analitzades estatísticament per Achebak i Ballester. Achebak, Ballester i Devolder interpretaren els resultats. Achebak redactà una proposta d’article, amb la col·laboració de Ballester i Devolder.

Achebak té el suport dels projectes B00391 (FI-2018) i 100180 (FI-2019) del Secretariat d’Universitats i Recerca del Departament d’Empresa i Coneixement del Govern de la Generalitat. Ballester té el suport de projectes d’Horizon 2020 de la Unió Europea. Els autors agraeixen la tasca d’ECAD en l’obtenció de la base de dades meteorològiques E-OBS.

L’1 de desembre del 2018, Achebak et al. feren una recerca d’articles en llengua anglesa de la base de dades PubMed amb la següent tira:
– (“temperature” OR “heat” OR “cold”) AND (“mortality” OR “deaths” OR “cardiovascular mortality”).

D’aquesta recerca bibliogràfica recuperaren un seguit d’estudis sobre valoracions temporals en l’associació entre calor i mortalitat, els quals mostraven una reducció en el risc relatiu de mortalitat deguda a la calor. Aquesta reducció es constatava en molts contextos, principalment en països desenvolupats. Vet ací, doncs, una paradoxa en una època on s’observa una tendència a l’alça de les temperatures ambientals. Pel que fa a la risc de mortalitat atribuïble al fred també s’observa una reducció en els darrers 30 anys. El que trobaren a faltar Achebak et al. en aquell moment eren dades estructurades demogràficament per sexe i edat, o referides a causes concretes de mort.

D’acord amb aquesta anàlisi bibliogràfica, Achebak et al. consideren que el seu és el primer estudis que valora exhaustivament l’impacte de l’augment de la temperatura ambiental observat a Espanya des del 1980 (i que seria d’1 K) sobre la mortalitat cardiovascular d’acord amb el sexe i l’edat. Les dades indiquen que l’escalfament global observat en les darreres dècades s’ha acompanyat d’una adaptació substancial tant al fred com a la calor, de manera que el risc relatiu per temperatures no-òptimes ha disminuït.

En parlar d’adaptació cal distingir entre un component intrínsec (degut a una aclimatació fisiològica) i un component extrínsec (degut a factors no-climàtics, com el desenvolupament socio-econòmic o els serveis d’atenció sanitària). Segurament en el context d’actual escalfament climàtic hi juguen tots dos components pel que fa a l’adaptació a la calor, però únicament el component extrínsec en l’adaptació al fred.

Obtenció i anàlisi de dades

S’obtingueren de l’INE les dades diàries de mortalitat cardiovascular (és a dir, la que tingué una malaltia cardiovascular com a causa primària de la defunció) des de l’1 de gener del 1980 al 21 de desembre del 2016. Aquestes dades eren desagregades per sexe, per grups d’edat (0-14, 15-29, …, 75-89, ≥90 anys) i província.

En el període estudiat (1980-2016) hi hagué un canvi en la Classificació Internacional de Malalties (ICD), en passar-se en 1998 de la novena revisió (ICD-9) a la desena (ICD10). En la ICD-9, les causes de mort ocupaven els codis 390-459. En la ICD-10 ocupen els codis I00-I99. Achebak et al. constaten que el canvi no produí valors substantivament diferents entre el 1998 (amb ICD-9) i el 1999 (amb ICD-10).

Les dades de temperatura mitjana diària foren obtingudes de E-OBS gridded dataset 16, que té una resolució geogràfica de 15 minuts d’arc. A partir d’elles es feren estimacions regionals.

En l’anàlisi estatística s’aplicaren models de regressió quasi-Poisson de sobredispersió per a tot el període de 1980-2016, i per a subconjunts mòbils de 15 anys (1980-94, 1981-85,…, 2002-16). Per a cadascuna de les 48 províncies analitzades s’estimaren associacions entre temperatura i mortalitat, que s’expressaren en termes de risc relatiu per a cada sexe i per a cada grup d’edat. Els models emprats ajustaven les tendències estacionals i de llarg termini, així com controlaven l’efecte del dia de la setmana. Es considerà un període de latència de 21 dies, per tal de recollir també els efectes no immediats d’onades de fred o de calor.

Després es realitzà una meta-anàlisi d’efectes aleatoris multivariats per estimar els valors mitjans de risc relatiu. Així s’obtingueren les temperatures que minimitzaven la mortalitat cardiovascular en cada província i en l’agregat nacional.

Era considerada mortalitat relacionada amb la calor les que s’associaven amb temperatures diàries del percentil 85 i superior. La mortalitat relacionada amb el fred era l’associada amb les temperatures inferiors a la mediana.

En analitzar els grups d’edat, Achebak et al. trobaren que la mortalitat cardiovascular de persones menors de 60 anys era massa baixa per aplicar-hi aquest model (ja que els menors de 60 anys tan sols representen el 7% de la mortalitat cardiovascular a Espanya). D’aquesta manera l’anàlisi per edats s’aplicà exclusivament als grups d’edat de 60-74 anys, de 75-89 anys i de majors de 90 anys.

Un total de 4.576.600 morts cardiovasculars

En les 48 províncies peninsulars i balears, entre l’1 de gener del 1980 i el 31 de desembre del 2016 es registraren 4.576.600 morts per malaltia cardiovascular. Aquestes morts representen el 38,2% de tota la mortalitat per causes naturals del període. Cal constatar, d’entrada, que les taxes de mortalitat cardiovascular disminueixen al llarg del període d’estudi: aquesta disminució es produeix tant en homes com en dones i es verifica en tots els grups d’edat, i molt particularment entre els majors de 90 anys. Aquesta reducció en la mortalitat cardiovascular es deu a la disminució de la mortalitat per malalties cerebrovasculars, aterosclerosi o infart agut de miocardi.

L’escalfament climàtic a Espanya visualitzat en la distribució de temperatura mitjanes diàries del període 1980-1994 i del període 2002-2016. En 1980-1994, la temperatura mitjana estival fou de 20,48°C i la hivernal de 9,61°C. En 2002-2016, la primera havia pujat a 21,16°C i la segona a 10,43°C. Hi ha doncs un desplaçament cap a valors superiors, amb més dies de calor moderada i extrema, i menys dies de fred moderat i extrem.

Les corbes de temperatura i mortalitat cardiovascular tenen una forma asimètrica d’U o de V. Apareix una temperatura òptima que minimitza la mortalitat cardiovascular: aquesta es dispara si la temperatura es fa més càlida, però també augmenta la mortalitat, encara que sense la mateixa pendent, si la temperatura disminueix. Aquestes corbes tenen un perfil diferent per a homes i dones: les pendents en les dones són més pronunciades en temperatures càlides, i menys pronunciades en temperatures fredes. També són diferents el perfils per grups d’edats: les pendents en la gent gran (majors de 75 anys) són més pronunciades.

En el període estudiat hi ha una reducció substancial en el risc de mortalitat cardiovascular associades tan a temperatures càlides com a temperatures fredes. Les corbes de temperatura-mortalitat tendeixen, doncs, a aplanar-se amb els anys.

En el període 1980-94, la temperatura ambiental que minimitzava la mortalitat cardiovascular a Espanya era de 19,5°C. En el període 2002-16, aquesta temperatura havia pujat a 20,2°C. És un augment de 0,7 K, no gaire diferent a l’augment de la temperatura ambiental diària que es registra entre els dos període (0,77 K). La temperatura de mortalitat mínima és més elevada per a homes que per a dones. En grups d’edat avançada, la temperatura de mortalitat mínima és inferior a la de grups més joves.

Les reduccions en el risc relatiu de mortalitat cardiovascular per calor o per fred s’acompanyen d’una disminució de la mortalitat atribuïble a la calor o al fred. En homes la caiguda de mortalitat cardiovascular associada a la calor entre 1980-1994 i 2002-2016 és de 42%, mentre que en dones és del 37%. Pel que fa a la mortalitat cardiovascular associada al fred, la caiguda és del 30% en homes i del 45% en dones. En termes generals, els homes són més susceptibles al fred, i les dones són més susceptibles a la calor.

El fenomen d’adaptació

Malgrat la rapidesa de l’escalfament climàtic (1 K en 40 anys en força elevat), la població espanyola mostra una adaptació a la calor i al fred en termes de reducció de la mortalitat cardiovascular associada a temperatura. Un signe d’adaptació és el fet que la temperatura que minimitza la mortalitat cardiovascular hagi augmentat al mateix ritme que ho ha fet la temperatura ambiental mitjana.

Per Achebak et al., l’adaptació fisiològica i comportamentual de les poblacions espanyoles a les condicions climàtiques locals és l’explicació principal de la forta associació entre la temperatura de mortalitat mínima i les temperatures mitjanes anuals. La reducció de la mortalitat cardiovascular atribuïble a la calor es trobaria en millores en els habitatges i en els sistemes d’atenció sanitària (els professionals dels quals són ara més amatents a la morbiditat associada a la calor), però també a la reducció d’altres factors de risc (disminució del tabaquisme, millora de l’alimentació, etc.).

Pel que fa a la reducció de la mortalitat cardiovascular atribuïble al fred, Achebak et al. pensen en la rellevància del desenvolupament socio-econòmic, de la millora de l’assistència sanitària, i dels guanys en qualitat i esperança de vida.

Els indicis de millora socioeconòmica són clars:
– el PIB per càpita a Espanya ha passat de 8.789 € (1991) a 22.813 € (2009).
– l’esperança de vida al naixement ha passat de 77,08 anys (1991) a 81,58 anys (2009).
– la despesa sanitària per càpita ha passat de 605 € (1991) a 2.182 € (2009).
– la despesa en protecció social per càpita ha passat de 1845 € (1991) a 5746 € (2009).
– el nombre de metges ha passat de 3930 per cada milió d’habitants (1991) a 4760 (2009).
– el percentatge de llars amb calefacció central ha passat del 25,83% (1991) al 56,85% (2011).
– el percentatge de llars amb aire condicionat ha passat del 4,16% (1991) al 35,5% (2008).

Achebak et al. recorden també iniciatives institucionals com el Plan Nacional de Actuaciones Preventivas por Altas Temperaturas, que el Ministeri de Sanitat activa des del 2004 cada any entre els mesos de juny i setembre. Aquest Pla Nacional nasqué arran del calorós estiu del 2003, i potser ha contribuït a una ràpida disminució de la mortalitat relacionada amb la calor.

El concepte epidemiològic de temperatura de mínima mortalitat cardiovascular ens recorda molt al concepte fisiològic de temperatura de confort. Cal pensar que la via termoreguladora és la que es troba a la base dels mecanismes fisiològics de la mortalitat cardiovascular associada a la calor o al fred. La gent gran, davant de la calor, té més dificultats per fer-hi una resposta fisiològica efectiva: suen menys, vehiculen menys flux sanguini a la pell, els costa més augmentar el volum cardíac o de disminuir la circulació cap a la melsa o el ronyó. La gent gran, davant del fred, també tenen dificultats en respostes fisiològiques com la vasoconstricció perifèrica o l’augment de la producció de calor metabòlica. Val a dir, que el sistema termoregulador de la dona resisteix millor l’envelliment en termes general que el de l’home.

Les dones, en comparació dels homes, no comencen a suar fins a temperatures més elevades, i la capacitat de suor és menor, cosa que s’associa amb una major susceptibilitat als efectes de la calor. Els homes, en comparació de les dones, tenen més dificultat per mantindre la temperatura corporal central quan són exposats al fred.

Achebak et al. consideren que seria interessant complementar aquest model amb dades d’humitat relativa i de contaminació atmosfèrica. Però hom no disposa de dades d’aquests paràmetres amb l’exhaustivitat de les dades de temperatura. El que sí que prometen és un futur estudi sobre els factors que hi ha al darrera d’aquesta disminució de la mortalitat cardiovascular associada a temperatura ambiental.

Lligams:

Trends in temperature-related age-specific and sex-specific mortality from cardiovascular diseases in Spain: a national time-series analysis. Hicham Achebak, Daniel Devolder, Joan Ballester. The Lancet Planetary Health 10.1016/S2542-5196(19)30090-7 (2019)

Publicat dins de 2. La Terra | Deixa un comentari

De la mutació (P553T de la GluN2B del receptor NMDAR) al tractament (suplementació alimentària de L-serina)

Neuromedicina: Fa uns anys arribà a l’Hospital Sant Joan de Déu una nena d’1 any d’edat amb endarreriment psicomotor i hipotonia severa (no podia mantindre el cap dret ni seure dreta), amb un comportament absent i estereotípies com fregar-se les mans. Els símptomes indicaven que es tractava d’un cas de síndrome de Rett, una malaltia rara (amb una incidència en noies d’1 cas de cada 10.000 naixements) de base genètica. A 2 anys i mig, la nena es mostrava menys irritable i ja podia mantindré el cap dret. A 3 anys i mig, un electroencefalograma mostrava alteracions epileptiformes de l’activitat cerebral, per la qual cosa se la tractà primer amb àcid valproic i després amb levetiracetam. A 5 anys i 10 mesos, el test de Vineland indicava que encara tenia una edat mental inferior a 1 any. En un article a Science Signaling un grup de metges i investigadors ens expliquen la feina realitzada a partir de llavors per precisar l’etiologia genètica i molecular del trastorn d’aquesta nena. Identificaren la mutació responsable (el canvi de la prolina en posició 553 de la subunitat GluN2B del neuroreceptor NMDA per una treonina). En un cultiu neuronal veieren que els efectes d’aquesta mutació sobre el NMDAR podien contrarestar-se amb D-serina, un agonista d’aquest receptor. Així doncs, es dissenyà un tractament que fes elevar els nivells de D-serina en el plasma i el líquid cefalorraquidi de la pacient: ho feren a través d’una suplementació de L-serina en pols en aliments o begudes. En l’article exposen els resultats després de més d’un any de tractament: s’hi han registrat millores en la capacitat motora, cognitiva i comunicativa de la pacient.

La caracterització biofísica de les propietats de canal del receptor NMDA amb la mutació present en la nena de 5 anys fou crucial per identificar el possible rol compensador de la D-serina

Un exemple de recerca biomèdica translacional i personalitzada

La síndrome de Rett i altres encefalopaties constitueixen un exemple d’alteració congènita del metabolisme. Les alteracions congènites del metabolisme són habitualment classificades entre les “malalties rares”, en el sentit que la base subjacent és una mutació disruptora que pot variar de família en família, i fins i tot de pacient en pacient. Això comporta que siguin malalties “orfes”, poc investigades, una manca de recerca que es fa més dramàtica davant de l’absència de tractaments específics. És per això precisament que aquesta recerca és un exemple valuós de la potencialitat d’una perspectiva translacional i personalitzada de la recerca biomèdica en aquests casos.

L’estudi en qüestió fou dissenyat per Xavier Altafaj, de la Unitat de Neurofamarcologia i Dolor de l’Institut de Recerca Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), en col·laboració amb la neuròloga Àngels García-Cazorla (del Servei de Genètica i Medicina Molecular i de la Unitat Neurometabòlica de l’Hospital Sant Joan de Déu), David Soto (de l’Institut de Neurociències de la Universitat de Barcelona i de l’Institut de Recerca Biomèdica August Pi i Sunyer, IDIBAPS), Mireia Olivella (del Grup de Bioinformàtica i Estadística Mèdica de la Universitat de Vic), Xavier Gasull (de l’Institut de Neurociències de la UB i de l’IDIBAPS) i Carlos Sindreu (de l’Institut de Neurociències i del Departament de Bases Clínies de la UB). En els registres electrofisiològics participaren Soto, Gasull, Roberto García-Díaz i Esther Gratacòs-Batlle (tots ells de l’Institut de Neurociències i de l’IDIBAPS). Olivella desenvolupà el model estructural i realitzà l’anàlisi bioinformàtica. L’anàlisi filogenètic fou a càrrec d’Àlex Bayés i David Ramos Vicente, del Laboratori de Fisiologia Molecular de la Sinapsi de l’Institut de Recerca Biomèdica Sant Pau (adscrit a la UAB). L’anàlisi de la potenciació de llarg termini el dugueren a terme Sindreu, Clara Alcon (Institut de Neurociències), Cristina Grau (IDIBELL) i Macarena Gómez de Salazar (IDIBELL). Grau, Ana Santos-Gómez i Sílvia Locubiche feren les anàlisis morfològiques a l’IDIBELL. Els estudis lipidòmics els realitzaren Emeline Chu-Van i Benoit Colsch, del Service de Pharmacologie et d’Immunoanalyse (SPI) del Laboratoire d’Etude du Métabolisme des Medicaments, de Gif-sur-Yvette. Anna López-Sala, del Departament de Neurologia de la Unitat Neurometabòlica de l’Hospital de Sant Joan de Déu va fer els reconeixements de comportament de la pacient. Els estudis farmacològics foren duts a terme per Víctor Fernández-Dueñas i Francisco Ciruela, de l’IDIBELL. Judith Armstrong, de l’Hospital Sant Joan de Déu, va generar i validar les dades genètiques. La part clínica de l’estudi fou coordinada per García-Cazorla.

Altafaj redactà l’article, amb l’ajut de García-Cazorla, Soto i Olivella. Cal considerar Soto, Olivella i Grau com els primers autors. Com a autors corresponsals amb la revista actuaren García-Cazorla i Altafaj. Els autors reconeixen la col·laboració de N. Verhoeven, J. Gerrits, R. Artuch i A. Ormazábal en les mesures analítiques d’aminoàcids en fluids corporals. També agraeixen a S. Jurado, de l’Institut de Neurociències d’Alacant, el guiatge en els experiments de potenciació química a llarg termini dels neuroreceptors. A P. Paoletti, de l’ENS de París, li agraeixen l’aportació dels plàsmids necessaris per als estudis dels neuroreceptors. Aquesta recerca fou finançada amb diversos projectes del Fons Europeu de Desenvolupament Regional, la Marató, el Programa Miguel Servet, etc.

Si bé inicialment, la nena fou diagnosticada amb la síndrome de Rett, es tractaria d’una síndrome de Rett atípica. Concretament, hi hauria una afectació del receptor de glutamat NMDA (anomenat així perquè té com a agonista el N-metil-D-aspartat). NMDAR és un neurotransmissor de sinapsis glutamaèrgiques (en general, excitadores) del sistema nerviós central. NMDAR compleix un paper crític en la neurogènesi (formació de neurones), la sinaptogènesi (formació de sinapsis, és a dir de connexions interneuronals) i els processos de plasticitat sinàptica (que modifiquen les relacions entre neurotransmissors i receptors d’una sinapsi). NMDAR és una proteïna sinàptica heterotrimèrica, és a dir formada per tres subunitats diferents. Una d’aquestes subunitats pot ésser GluN2B, la qual s’expressa de manera més elevada durant el desenvolupament primerenc. El gen de la GluN2B és el gen GRIN2B. En aquest cas, la mutació es trobava en el gen GRIN2B. Es tracta d’una mutació que comporta la substitució de la prolina en la posició 553 de la proteïna per una treonina. Aquesta mutació provoca una menor resposta dels receptors NMDA al glutamat, i és la base de la severa encefalopatia que caracteritza aquest cas. Els estudis funcionals mostraven que la resposta dels receptors millorava amb la presència de D-serina. La D-serina és un dels exemples de D-aminoàcids que apareixen en el metabolisme, encara que ho fan de manera molt més minoritària que els seus isòmers L-aminoàcids, que són els que s’incorporen a les proteïnes. La D-serina és un coagonista de NMDAR. Així doncs, hipotetitzaren que l’elevació dels nivells de D-serina en el fluid cerebrospinal (=cefalorraquidi) podrien millorar la condició de la nena. Optaren per una suplementació en la dieta de L-serina que, metabolitzada en part a D-serina, elevà efectivament els nivells d’aquest D-aminoàcid en el plasma i en el líquid cerebrospinal de la nena després d’11 i de 17 mesos de tractament. El tractament s’associà amb beneficis terapèutics.

Metolodogia

Els pares de la nena atorgaren el consentiment informat de tots els aspectes d’aquest estudi. L’avaluació de la nena es fa a través d’una entrevista semiestructurada VABS-II, realitzada per un neuropsicòleg. VABS-II valora quatre dominis del comportament adaptatiu: comunicació, destreses quotidianes, socialització i destreses motores. El VABS-II fou realitzat a la nena quan tenia 5 anys i 10 mesos. Poc després inicià la suplementació amb L-serina, i als 11 mesos (quan tenia 6 anys i 9 mesos) i als 17 mesos (quan tenia 7 anys i 3 mesos) se li tornà a realitzar el VABS-II.

La suplementació amb L-serina començà amb 250 mg/kg diaris. A les quatre setmanes, hom comprovà la manca d’efectes no-desitjats, i s’apujà la suplementació a 500 mg/kg diaris. La suplementació es divideix en tres racions diàries, i consisteix en barrejar pols de L-serina amb els àpats o amb les begudes.

Per fer el diagnòstic genètic, quan la nena tenia 5 anys i 10 mesos, es realitzà una seqüenciació general de regions codificants. Alhora, la mateixa prova genètica es feia a la mare i al pare. Les seqüències obtingudes foren comparades amb la base de dades GRCh37, per tal d’identificar variants mononucleotídiques i delecions. Així es van identificar mutacions presents en la nena de nova aparició, és a dir que no fossin presents en els pares. Fou així com es trobà la mutació Pro553Thr del gen GRIN2B. L’impacte de la mutació fou valorat en models bioinformàtics (SIFT, PolyPhen-2, PROVEAN, MutationTaster2). Després es construí un model de receptor NMDA (GluN1)2-(GluN2B)2 en membranes de 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina, amb l’ús de plàsmids d’expressió de GLuN1 i d’una GluN2B marcada amb un gen de fluorescència (GFP). La mutació P553T fou reproduïda en aquests plàsmids amb el kit de mutagènesi QuikChange. Emprant bases de dades genètiques, es realitzà una anàlisi filogenètica del domini de GluN2B que conté la posició 553.

En un model de cèl·lules HEK-293T es feren experiments de co-immunoprecipitació per veure si la mutació P553T alterava l’afinitat de la GluN2B per acomplexar-se amb GluN1 i GluN2A. També s’emprà un model de cèl·lules COS-7 per assolir l’expressió de NMDAR amb la mutació.

El model neuronal es va realitzar en cultius de neurones hipocampals d’embrions de ratolí. Aquestes neurones eren transfectades amb els diferents constructes genètics d’interès. S’hi feren anàlisis morfològiques sobre l’arborització dendrítica i la formació d’espines. També s’hi realitzaren estudis de potenciació química de llarg termini.

La mutació P553T de la proteïna GluN2B

La seqüenciació global d’exomes de la nena i dels seus pares identificà una mutació que, absent tant en el pare com en la mare, havia aparegut en el genoma de la nena. Es tractava d’un canvi en el gen GRIN2B que comportava en el seu producte gènic, la proteïna GluN2B, la substitució de la prolina en posició 553 per una treonina. La proteïna GluN2B és una de les subunitats del receptor glutamaèrgic NMDAR.

La posició 553 de GluN2B es localitza al començament la primera hèlix transmembrana (M1). La prolina en aquesta posició té el paper de delimitar aquesta regió M1. Alhora la prolina553 interactua amb la fenilalanina653 (que es troba en la regió M3) de la mateixa cadena polipeptídica. La Pro553 també interactua amb la Phe654 de la GlunN1. Els models estructurals feien preveure que la substitució d’aquesta prolina per una treonina canviarien la permeabilitat del canal associat a NMDAR. Així doncs, la base molecular del trastorn de la nena seria una canalopatia.

La importància de Pro553 en GluN2B es manifesta en el seu grau notable de conservació en els genomes de metazous. De fet la Phe653 de GluN2B i la Phe654 de GluN1 fan part del motiu SYTANLAAF, la seqüència més altament conservador entre els receptors ionotròpics de glutamat (iGluRs). Dels 147 iGluRs de metazous analitzats, en 144 s’hi manté la posició Pro553.

En el model de transfecció de cèl·lules HEK 293T (línia derivada de ronyó d’embrió humà), la mutació P553T no sembla afectar la interacció de GluN2B ni amb GluN1 ni amb GluN2A. En el model de transfecció de cèl·lules COS-7 (derivades de fibroblasts de ronyó de mico), la mutació P553T no afecta el transport dels complexos de GluN2B amb GluN1 i GluN2A fins a la membrana citoplasmàtica. En el model de neurones corticals primàries de ratolí, la mutació P553T tampoc no afecta aquest transport.

En els experiments de “patch-clamp” en cèl·lules transfectades HEK 293T, sí que es notaven els efectes de la mutació. La mutació reduïa l’amplitud mitjançada per NMDAR en resposta a 1 mM de glutamat+50 µM de glicina. El canvi es devia a una alteració en la cinètica del canal iònic, amb una taxa de desactivació més ràpida i el consegüent augment de la taxa de dessensibilització. La conductància del canal era reduïda, com també ho era la probabilitat d’obertura. Així doncs, els receptors GluN1-GluN2B(P553T) es formen de manera correcta, i s’expressen correctament en la membrana citoplasmàtica, però són intrínsecament hipofuncionals.

Els heterotrímers (GluN1)2-GluN2A-GluN2B(P553T), en el model de cèl·lules HEK-293T, no mostraven una reducció en les amplituds de corrent en resposta a NMDA, però sí un augment de taxes de desactivació i de dessensibilització. Ara bé, en presència de 100 µM de D-serina hi ha una potenciació d’aquests heterotrímers. L’efecte de la D-serina també s’observava en els heterodímers GluN1-GluN2B(P553T), encara que sense restaurar-ne tota la funcionalitat. Si la D-serina actua com a coagonista en aquests canals, no passa el mateix amb la glicina.

En el model de neurones hipocampals primàries de ratolí, la sobreexpressió de GluN2B(P553T) produeix una reducció de la densitat d’espines. També es registra un augment de la subunitat GluA1 del receptor AMPA. Els experiments de patch clamp en aquestes neurones mostren que la GluN2B(P553T) comporta una disminució en l’amplitud de les corrents post-sinàptics excitatòries espontànies (EPSCs). Les EPSCs depenen dels NMDAR. Quan a aquestes neurones se les exposa a 100 µM de D-serina hi ha un augment en la freqüència d’EPSCs. La D-serina també és capaç de millorar la densitat d’espines i de restaurar l’abundància superficial de GluA1.

Els efectes bioquímics i clínics de la suplementació amb L-serina de la pacient

En un principi, les dades moleculars convidaven a provar una suplementació amb D-serina de la pacient. Però la D-serina no és un suplement aprovat, ja que existeixen alguns dubtes quant a la seva seguretat. En canvi, sí que és aprovat com a suplement l’ús de L-serina. Com que fisiològicament la L-serina és el precursor de la D-serina en l’organisme humà (a través de l’enzim serin-racemasa), calia pensar que la suplementació de la nena amb L-serina augmentaria els nivells de D-serina en el cervell.

La suplementació fou fixada en 500 mg diaris de L-serina per kg de pes corporal. Disset mesos després de l’inici d’aquesta suplementació, l’anàlisi del plasma per UPLC-MS/MS indicava un augment de 4,4 vegades dels nivells inicials de D-serina. Fou important constatar que els nivells de D-valina, D-isoleucina o D-leucina no foren afectats, com tampoc no ho foren els nivells de glicina, taurina i cisteïna.

L’augment de D-serina també es registrava en el líquid cerebrospinal.

En el moment de començar la suplementació, la nena tenia poca destresa comunicativa, una baixa tendència d’establir contacte visual, poca atenció a les activitats de pares, mestre o companys d’escola, cap ús del llenguatge verbal (ni en mots ni en sons), cap signe d’ús de joc simbòlic, i la incapacitat d’incorporar-se cap a una posició asseguda (si bé la podia mantindre amb suport previ). La puntuació del test de Vineland era de 42 en comunicació, 36 en destreses quotidianes, 49 en socialització i 31 en destreses motores.

A 11 mesos de l’inici del tractament, l’electroencefalograma no mostrava signes de millora. El test VABS indicava, però, una millora de la destresa motora (de 31 a 38), que es manifestava en la capacitat d’aixecar-se quan era asseguda, i fins i tot de caminar si rebia un ajut extern. Pel que fa a la comunicació, començava a fer gestos com el d’estendre les mans perquè l’agafessin, i presentava una major expressivitat facial. Quan la cridaven pel nom ja girava el cap, i havia millorat en contacte visual. Per primera vegada somreia de manera proactiva.

A 17 mesos del tractament, ja mostrava més interès en les cares i era capaç d’un contacte visual persistent. Ja seguia amb interès les activitats de la gent al seu voltant. Començava a riure davant de situacions divertides i semblava més feliç. Ja era capaç d’imitar sons de joguines i d’animals i d’anar pel terra de quatre grapes. Ja podia també desplaçar-se amb un caminador ortopèdic.

Per Soto et al. aquest és un exemple d’estudi que identificar la patogenicitat d’una mutació de NMDAR i que desenvolupa una estratègia terapèutica de precisió. La metodologia emprada és aplicable a trobar estratègiques terapèutiques per a altres casos d’alteracions congènites de la funció sinàptica. Que la suplementació amb L-serina sigui capaç de reforçar la neurotransmissió glutamaèrgica o de compensar ni que sigui parcialment el desequilibri entre neurotransmissors excitatoris o inhibitoris, és rellevant en el desenvolupament de tractament per a un ample espectre de trastorns neurològics, tan congènits com adquirits.

Lligams:

L-Serine dietary supplementation is associated with clinical improvement of loss-of-function GRIN2B-related pediatric encephalopathy. David Soto, Mireia Olivella, Cristina Grau5, Judith Armstrong, Clara Alcon, Xavier Gasull, Ana Santos-Gómez, Sílvia Locubiche, Macarena Gómez de Salazar, Roberto García-Díaz, Esther Gratacòs-Batlle, David Ramos-Vicente, Emeline Chu-Van, Benoit Colsch, Víctor Fernández-Dueñas, Francisco Ciruela, Àlex Bayés, Carlos Sindreu, Anna López-Sala, Àngels García-Cazorla, and Xavier Altafaj. Science Signaling 12 (586): eaaw0936 (2019)

Un tractament amb suplement dietètic millora la motricitat i comunicació d’una pacient amb síndrome de Rett atípica. Notícia d’Idibell.cat

Publicat dins de 3. La Vida | Deixa un comentari

Els camps magnètics de 29 estels nans vermells actius: dades del Consorci Carmenes

Astrofísica: L’observatori CARMENES (Calar Alto high-Resolution search for M dwarfs with Exoearths with Near-infrared and Optical Échelle Spectographs) té com a objectiu la recerca de “terres blaves al voltant de nans vermells”, és a dir la recerca de planetes semblants al nostre en la zona teòrica d’habitabilitat al voltant dels estels nans de tipus espectral M. És, doncs, un projecte d’exoplanetologia, amb una perspectiva exobiològica, adreçats al tipus d’estel més abundant de l’univers. Les “Cármenes” són, precisament, aquests planetes blaus al voltant d’estels vermells. En total, el projecte pretén estudiar vora 300 estels, obtenint-ne espectrografies de l’infravermell proper (longituds d’ona de 0,52-1,71 µm), amb les quals calcular variacions de velocitat radial de vora 1 m/s. Els responsables del projecte esperen detectar 2 planetes de massa terrestre en la zona habitable d’estels de tipus M5V. Però, fins quin punt aquestes “Cármenes” són “semblants” a la Terra. Sí, poden tenir una massa semblant i rebre una aportació energètica del seu estel semblant. Però un estel M5V és ben diferent d’un estel G2V com el nostre Sol. Els estels de tipus M generen camps magnètics més forts, i aquesta activitat s’associa amb una inestabilitat en forma de flamarades que conviden ben poc a l’habitabilitat, bo i més quan la zona d’habitabilitat d’aquestes estels és tan acostada que normalment la rotació planetària queda fixada amb la translació (de tal manera que els dits planetes tenen un hemisferi permanentment il·luminat i un de permanentment enfosquit). Per saber més de les “Cármenes” hem de conèixer millor els seus estels. Però el projecte CARMENES també ens permet d’estudiar amb detall els camps magnètics d’aquests estels. El número de juny de la revista Astronomy & Astrophysics, en la secció d’atmosferes estel·lars, conté un article d’investigadors del consorci CARMENES sobre aquesta qüestió. Analitzen 29 estels nans M actius: troben que tots ells presenten forts camps magnètics. L’alta resolució espectral assolida pel seu instrument els permet d’oferir una explicació més precisa de la interrelació entre energia magnètica, rotació estel·lar i acció de dinamo.

Relació entre camp magnètic (eix vertical) i període de rotació (eix horitzontal) per 51 estels nans M. En vermell apareixen les dades obtingudes per estudis previs, i en blau les aportacions de l’instrument CARMENES. Per a períodes de rotació superiors a 4 dies hi ha una relació inversa entre període de rotació i força del camp magnètic

Els camps magnètics dels estels nans vermells

El Consorci CARMENES és integrat per 11 institucions: Max-Planck-Institut für Astronomie (Heidelberg), Instituto de Astrofísica de Andalucía (Granada), Landessternwarte Königstuhl (Heidelberg), Institut de Ciències de l’Espai (Barcelona), Institut für Astrophysik Göttingen, Universidad Complutense de Madrid, Thüringer Landessternwarte Tautenburg, Instituto de Astrofísica de Canarias, Hamburger Sternwarte, Centro de Astrobiología (Madrid) i Centro Astronómico Hispano-Alemán (Calar Alto). És a l’observatori de Calar Alto, a la província d’Almeria, on es troben els dos espectrògrafs que constitueixen l’instrument CARMENES.

L’objectiu principal de l’instrument CARMENES és obtindre dades de velocitat radial de nans vermells, és a dir de la seva velocitat relativa en relació al nostre Sistema Solar. Fluctuacions en velocitat radial poden ésser causades per la presència de planetes en translació al voltant d’aquests estels. Alhora, les dades espectrogràfiques permeten conèixer també altres aspectes de l’estel, particularment sobre el seu camp magnètic.

En el 1910, Ejnar Hertzsprung i Henry Norris Russell idearen un diagrama de representació dels estels segons la lluminositat absoluta (eix y) i la temperatura efectiva (eix x). En el diagrama Hertzsprung-Russell s’hi col·loquen 23.000 estels de Catàleg Hipparcos i del Catàleg Gliese. La majoria d’estels pertanyen a allò que s’anomena per aquesta raó la “seqüència principal”. En la cua de la seqüència principal, en el cantó de menor lluminositat i menor temperatura trobem els “nans vermells”

Dels estels de la seqüència principal, els camps magnètics més forts són els dels estels menys lluminosos i més freds, és a dir els nans de categoria espectral M (els nans vermells). Els camps magnètics d’aquestes estels arriben a l’ordre de milers de gauss (o, si volem emprar la unitat d’inducció magnètica del sistema internacional, a l’ordre de dècimes de tesla). Això val per a estels que tenen una escorça convectiva, és a dir en la que transferència de calor es realitza per grans moviments verticals de material. Els camps magnètics es generen per dinamos convectius de l’interior de l’estel, l’energia dels quals procedeix de la rotació estel·lar. El magnetisme estel·lar, al seu torn, és responsable d’una sèrie de fenòmens d’activitat estel·lar: taques (zones fosques), platges o flòculs (zones brillants), cromosferes calentes, corones, etc. Aquesta activitat estel·lar és ben fàcil de seguir en el nostre Sol, però per als estels, que són massa lluny, cal seguir-la a través de línies d’emissions, de raigs X, de variabilitat fotomètrica o d’emissió de radioones.

La relació entre rotació i activitat estel·lar no és homogènia. En general, l’activitat estel·lar (mesurada en flux de raigs X) és inversament proporcional a la rotació, per un fenomen anomenat “frenada magnètica”. Però si la rotació és elevada, d’un període inferior a 4 dies, l’activitat estel·lar ja no mostra una correlació amb la rotació, degut a una saturació de la dinamo estel·lar. La densitat de flux magnètica en aquesta condició de saturació seria de 4 kG (0,4 T).

A través de la combinació de dades espectrals corresponents a diferents línies atòmiques (Ti, etc.) i moleculars (FeH, etc. es possible fer una estimació del camp magnètic d’un estel nan M. El límit esmentat de 4 kG sembla complir-se per a estels amb camps globals dominats per multipol. En estels on la geometria dominant és la de dipol aquest valor pot pujar encara fins a 7 kG (com passa amb l’estel WX Uma).

Els investigadors de CARMENES poden oferir una mesura del camp magnètic a través de l’espectroscòpia de l’infravermell proper (NIR) d’alta resolució. Han triat una submostra d’estels amb períodes de rotació breus, en els quals es poden arribar a condicions magnètiques de saturació. Les dades obtingudes, això sí, són de densitat total de flux magnètic, i no poden distingir entre geometries de dipol i de multipol.

Una submostra de 31 estels

L’instrument CARMENES ofereix una espectrografia d’alta resolució (R=80.000) que cobreix longituds d’ona de 520 nm (llum vermella) fins a 1710 nm (microones).

El projecte CARMENES treballa amb un total de 300 estels. Dins d’aquests estels han seleccionat 31 amb valors elevats de velocitat radial. Són estels que han estat mesurats en diverses ocasions (un mínim d’11 vegades entre el 2016 i el 2017). Per a aquests estels seleccionen les dades del canal NIR de l’instrument, processades amb l’eina CARACAL. Amb el paquet informàtic SERVAL calculen les velocitats radials d’aquests estels.

L’observatori de Calar Alto, a 2.168 metres d’altura sobre el nivell del mar, no deixa d’ésser un observatori de superfície, i això és rellevant quan es tracta de manipular dades NIR. El vapor d’aigua de l’atmosfera terrestre pot interferir en l’estimació de línies espectrals de titani (Ti) dels estels observats. Shulyak et al., doncs, han hagut de descartar observacions quan sospitaven de possible contaminació (emprant el programa MolecFit).

Mitjançant el programa Magnesyn del paquet de modelització d’atmosferes estel·lars Llmodels, Shulyak et al. obté una síntesi espectral directa per a cada estel. Les línies utilitzades són les corresponents a transicions Wing-Ford F4Δ – X4Δ de molècules FeH (longituds d’ona de 990-995 nm) i les d’àtoms de Ti (longituds d’ona de 960-980 nm).

Resultats per a 29 estels actius

Descartats doncs els espectres que haguessin pogut patir una contaminació per l’atmosfera terrestre, Shulyak et al. presenten dades sobre 29 dels 31 estels seleccionats (n’han estat exclosos J18356+329 i J19255+096). Són 29 estels nans de tipus espectral M, amb períodes de rotació breus (de 0,1 dies a 10 dies; recordem que el nostre Sol té un període de rotació de 25 dies, o que Proxima Centauri el té de 83 dies). D’aquests 29 estels, n’hi ha 5 amb velocitats de rotació (v sin i) superiors a 30 km/s.

Dels 29 estels, n’hi ha 13 dels quals hi havia mesures prèvies de camp magnètic. En 9 d’aquests estels les dades de CARMENES i les dades prèvies mostren un bon acord.

Shulyak et al. estimen els camps magnètics separadament d’acord amb les línies Ti i les línies FeH. Totes dues estimacions coincideixen en general per als estels, com passa amb J03473-019, J05365+113, J07446+035, J15218+209 i J22468+443. Les dues estimacions coincideixen especialment en estels de velocitat moderada de rotació i en els que la qualitat dels espectres és bona, però en són excepció els estels J06000+027 i J18498-238, en els que les velocitats de rotació semblen més elevades si es computen per les línies Ti que no pas si es computen per les línies FeH.

Hi ha més discrepància, de tota manera, entre les dades de línies Ti i de línies FeH quan es tracta d’estels de major velocitat de rotació. És el cas de l’estel J17338+169, on la discrepància arriba a un valor d’estimació del camp magnètic de 2,4 kG, possiblement atribuïble a la contaminació de les línies Ti amb les de vapor d’aigua terrestre. Un problema semblant afectaria les mesures de l’estel J18189+661. També hi ha una considerable discrepància en el cas de l’estel J01352-072, possiblement per problemes en les línies FeH.

Les dades de CARMENES distingeixen entre dos patrons magnètics. El primer patró és d’una distribució ben uniforme, com és el cas dels estels J01033+623, J07446+035, J08298+267 i J12156+526. El segon patró és heterogeni, fet d’una combinació de diferents components dominants: és el cas dels estels J02088+494, J16555+083, J22012+283, J18022+642 i J18189+661. Aquest patró d’homogeneïtat no es correspon a la geometria del camp magnètic:
– l’estel J01033+623, que té una geometria dipolar segons estudis previs, segueix un patró homogeni
– els estels J08298+267 i J19169+051S, que tenen una geometria multipolars segons estudis previs, segueixen un patró homogeni.

Dels 29 estels analitzats, la majoria són objectes completament convectius, en el sentit que els moviments convectius deuen arribar fins al nucli estel·lar. N’hi ha 4 estels (J03473-019, J05365+113, J15218+209, J22518+317), però, que pertanyen a tipus espectrals a inferiors a M3.5, de manera que els moviments convectius s’hi limiten a l’escorça o embolcall estel·lar. Aquests 4 estels presenten en general camps magnètics menys forts que els estels de convectivitat completa.

L’homogeneïtat del camp magnètic

L’homogeneïtat del camp magnètic dels estels estudiats per Shulyak et al. no s’associa ni amb l’abast de la convectivitat de l’estel ni amb la geometria del camp magnètic. L’abast de convectivitat sí s’associa positivament amb la potència del camp magnètic. També ho fa la geometria, de manera que els camps de domini de multipol tendeixen a ésser més potents que els camps de domini de dipol. Aquests tres factors, de tota manera, deuen encreuar-se per determinar elements de l’activitat estel·lar com les taques pel que fa a la mida i a la distribució.

Els camps magnètics dels estels nans M

Els 29 camps magnètics analitzats mostren valors de densitat de flux magnètic superior a 1 kG. En 12 estels aquests valors arriben a superar els 4 kG.

Els estels seleccionats són d’alta rotació, però és remarcable que n’hi hagi 17 amb períodes de rotació inferiors a 1 dia.

Shulyak et al. troben que J07446+035 i J23548+385 tenen una potència i una distribució de camp magnètic molt semblant. Així doncs, consideren interessant obtindre dades sobre la geometria del camp magnètic, per tal d’entendre millor la relació entre aquests tres factors.

Lligams:

Magnetic fields in M dwarfs from the CARMENES survey. D. Shulyak, A. Reiners, E. Nagel, L. Tal-Or, J. A. Caballero, M. Zechmeister, V. J. S. Béjar, M. Cortés-Contreras, E. L. Martin, A. Kaminski, I. Ribas, A. Quirrenbach, P. J. Amado, G. Anglada-Escudé, F. F. Bauer, S. Dreizler, E. W. Guenther, T. Henning, S. V. Jeffers, M. Kürster, M. Lafarga, D. Montes, J. C. Morales and S. Pedraz. Astronomy and Astrophysics 626: A86 (2019).

CARMENES: Blue earths around red dwarfs.

Publicat dins de 1. L'Univers | 1 comentari

La neutralització de la citocina LIF i la inhibició del PD1 en la immunoteràpia anti-tumoral

El passat més d’octubre comentàvem la concessió del Premi Nobel de Medicina a James P. Allison i Tasuku Honjo “per la descoberta de teràpia del càncer a través de la inhibició de la regulació negativa immune”. La regulació negativa immune és essencial per mantindre el balanç entre la resposta d’atac i la resposta de tolerància del sistema immunitari. Però aquesta regulativa negativa pot constituir un fre en la resposta del sistema immunitari a tumors, i en conseqüència és una diana d’interès per a estratègies terapèutiques antitumorals. La immunoteràpia antitumoral, a nivell cel·lular, ha de promoure la infiltració de limfòcits citotòxics (cèl·lules T CD8+) dins del tumor, alhora que s’hi manté la presència de macròfags associats a les cèl·lules tumorals. El grup de recerca de Joan Seoane de l’Institut d’Oncologia de la Vall d’Hebron (VHIO) treballa en els determinants moleculars i cel·lulars de la infiltració intratumoral de limfòcits T citotòxics i de macròfags associats a tumors. En un article a Nature Communications, el grup de Seoane mostra com la citocina LIF té un paper crucial en la inhibició de la infiltració dels limfòcits i que també promou la presència de macròfags protumorals. En alguns tumors hom troba nivells elevats de LIF, i Pascual-García et al. troben que en aquests casos, el bloqueig de LIF indueix canvis en els macròfags associats a tumors, amb disminució de marcadors com CD206, CD163 i CCL2, i augment de la quimiocina CXCL9. LIF produeix un silenciament epigenètic del gen CXCL9, i la inhibició de LIF té com a efecte l’augment d’aquesta quimiocina, la qual estimular la infiltració de limfòcits T CD8+. Els autors d’aquest estudi conclouen que la combinació de la inhibició del sistema PD1 (el sistema que identificà Tasuku Honjo el 1992) amb anticossos neutralitzants de LIF promou la regressió tumoral i la memòria immunològica.

El bloqueig de LIF disminueix el creixement tumoral i promou la infiltració de cèl·lules del sistema immunitari. Pascual-García et al. han estudiat els nivell d’expressió de LIF en 28 tipus de tumors sòlids (a), i han constatat la relació entre aquesta expressió i la presència de macròfags protumorals (b). En un model de ratolí han assajat l’impacte del bloqueig de LIF sobre els tumors que sobreexpressen aquesta citocina

LIF com a diana antitumoral

Les primeres autores d’aquest estudi són Mónica Pascual-García i Ester Bonfill-Teixidor. Totes dues formen part del Grup d’expressió gènica i càncer de l’Institut d’Oncologia de l’Hospital Vall d’Hebron, de Barcelona.

L’estudi fou dissenyat per Joan Seoane, cap del Grup. En la generació de dades i el desenvolupament metodològic participaren Pascual-García, Bonfill-Teixidor, Ester Planas-Rigol, Carlota Rubio-Perez, Raffaella Iurlaro, Alexandra Arias, Isabel Cuartas, Ada Sala-Hojman, Laura Escudero, Isabel Huber-Ruano, Paolo Nuciforo, Leire Pedrosa, Carolina Marques, Massimo Squatrito i Carmen Espejo. La majoria són membres també del VHIO, excepte Pedrosa, que és de l’IDIBAPS, Marques i Squatrito, que són del Grup de Tumors Cerebrals de la Fundación Seve Ballesteros del CNIO, i Espejo, que és de la Universitat Autònoma.

En la recerca també participaren Irene Braña, Elena Garralda, María Vieto i Josep Tabernero (del VHIO), així com Estela Pineda i Francesc Graus (de l’IDIBAPS).

Seoane interpretà les dades i redactà l’article amb l’ajut d’altres autors.

El grup de recerca de Seoane és un grup de recerca translacional. Això vol dir que els objectes d’estudi poden traslladar-se de forma força directa a la pràctica. En aquest sentit, Seoane és co-fundador de Mosaic Biomedicals i accionista de Northern Biologics. Aquestes dues companyies, a més de Roche/Glycart, han finançat recerques de Seoane. D’altra banda, Tabernero ha fet tasques de consultoria per tot un ventall de companyies farmacèutiques, com també ho ha fet Pineda per a Celgene. Garralda ha rebut finançament de Novartis per a la seva recerca, i també ha fet tasques de consultoria. Declaracions semblants fan Braña o Nuciforo.

En aquesta recerca concreta, s’han fet servir fons procedents del projecte ERC 205819 sobre els mecanismes moleculars de la gènesi i progressió del glioma (del Consell de Recerca Europeu), del projecte PI16/01278 (d’identificació de mecanismes de resistència a tractament a través de l’estudi de l’evolució de l’heterogeneïtat intra-tumoral en el glioblastoma) del Instituto de Salud Carlos III, i el projecte RTC-2015-3771-1 de desenvolupament d’un fàrmac innovador i personalitzat per al tractament del càncer a través de la reactivació del sistema immune.

Els autors agraeixen la col·laboració dels departaments d’oncologia mèdica, neurocirurgia i patologia de l’Hospital de la Vall d’Hebron i de l’Hospital Clínic, així com el suport tècnic de Cristina Sánchez.

L’article fou tramès a Nature Communications el passat 28 de març, i fou acceptat el 8 de maig.

L’acrònim LIF vol dir “factor inhibitori de la leucèmia”. El gen LIF també rep els noms de factor de diferenciació colinèrgic i de factor D. El producte del gen LIF és una citocina, és a dir una proteïna de secreció que participa en processos de comunicació intercel·lular. Malgrat el prometedor nom, cal dir que LIF realitza diferents funcions en diferents moments del desenvolupament ontogènic i en diferents sistemes. Participa en el desenvolupament embrionari, on inhibeix la diferenciació de les cèl·lules totipotencials. Té un rol crucial en la implantació del blastocist a la paret de la matriu, ja que és gràcies al LIF que es desenvolupa un microambient immunosupressor sense el qual el sistema immunitari matern podria arribar a rebutjar l’embrió.

Encara que LIF fou descrit originàriament com un factor antioncogènic (concretament, contra leucèmies), pot actuar també com a factor oncogènic. D’una banda, LIF afavoreix la renovació de les cèl·lules iniciadores de tumors de manera anàloga a com ho fa en l’embrió amb les cèl·lules totipotencials. També actua a través dels fibroblasts associats a tumors (dels quals hem parlat en alguna ocasió). El LIF també promou la resistència tumoral a radiacions i a substàncies citotòxiques.

És cert que hi ha tumors que no expressen LIF, però altres ho fan, i ho fan a nivells molt elevats. En certs tipus tumorals (càncer de pulmó, càncer de mama, càncer colorectal, càncer naso-faringi) hi ha una associació negativa entre l’expressió d’alts nivells de LIF i la taxa de supervivència.

La recerca de Pascual-García i Bonfill-Teixidor ajuda a entendre les bases moleculars i cel·lulars del rol pro-oncogènic de LIF. L’expressió de LIF s’associa amb una infiltració de macròfags associats a tumors (que, com els fibroblasts associats a tumors, tenen una acció protector o promotora del tumor). La presència de LIF altera l’expressió de marcadors d’aquests macròfags (CD163, CD206) i també la secreció de quimiocines (CXCL9, CCL2). Pascual-García et al. es fixen especialment en el fet que LIF provoca en els macròfags associats a tumors un silenciament epigenètic de CXCL9 (a través del recrutament de EZH2 en el promotor d’aquest gen).

El bloqueig de LIF en tumors mitjançant anticossos trenca la repressió de CXCL9 en els macròfags associats a tumors. La secreció resultant de CXCL9 per part dels macròfags atrau al tumor cèl·lules T CD8+ citotòxiques. La combinació del bloqueig de LIF amb el bloqueig de la vida PD-1 afavoreix la infiltració d’aquestes cèl·lules citotòxiques en el tumor i, en un model de ratolí, Pascual-García han comprovat que això indueix una regressió tumoral, memòria immune específica contra el tumor i un augment de la supervivència general.

Dels pacients del glioblastoma al model de ratolí

El VHIO forma part de l’Hospital del Vall d’Hebron de la mateixa manera que l’IDIBAPS s’associa a l’Hospital Clínic. A través d’aquests dos hospitals s’obtingué el consentiment informat de pacients de glioblastoma als qui s’havia de realitzar biòpsies, així com extreure mostres de sang. El consentiment informat implicava destinar els espècimens obtinguts a la recerca bàsica.

Les mostres de tumor així obtingudes eren processades en el laboratori dins dels primers 30 minuts. El processament incloïa l’esmicolament, la digestió amb col·lagenasa I i DNasa I. S’aconseguia així una suspensió cel·lular, que era traspassada a un medi de cultiu, on s’hi generaven tumoroids.

En els experiments amb tumoroids s’utilitzaren anticossos específics contra LIF (anti-LIF), contra CXCL9 (l’anticòs monoclonal MAB392).

En els experiments d’infiltració s’utilitzaren cèl·lules mononuclears perifèriques obtingudes de la sang del mateix pacient.

Els experiments amb ratolins es feren sobre femelles C57BL/6 i NOD/SCID. Alguns experiments es feien en ratolins modificats genèticament (RAG-/-, CCL2-/-, CXCL9-/-).

Els models de tumor cerebral en ratolí es feien a través de la inoculació de línies tumorals (GL261N, GL261, RCAS) marcades amb luciferasa en el cos estriat de l’hemisferi dret del cervell de ratolins de 8 setmanes. Als ratolins se’ls administrava intraperitonealment dues vegades per setmana bé un anticòs anti-LIF o un control IgG. També hi havia ratolins que rebien altres anticossos (anti-PD1, anti-CCL2 o anti-CXCL9). La progressió tumoral se seguia a través del pes corporal, del diàmetre abdominal i de la mesura de la bioluminescència. Quan els ratolins mostraven signes clínics (caquèxia, anorèxia o elevació de la taxa respiratòria) o pèrdua de les funcions corporals normals, eren sacrificats.

Altres ratolins eren la font de macròfags derivats del moll de l’os (BMDM). També s’extragueren macròfags de les biòpsies de glioblastoma, isolats a través del marcador CD11b.

La correlació entre l’expressió de LIF i la presència de macròfags associats a tumors

L’Atles del Genoma del Càncer (TCGA) abasta 33 tipus diferents de tumors. Pascual-García investigaren les dades del TCGA sobre la correlació entre els nivells d’expressió de LIF i la presència de macròfags associats a tumors (TAMs). La major correlació es troba en el glioblastoma, l’adenocarcinoma de pròstata, el càncer de tiroides i el càncer d’ovari.

El glioblastoma (GBM) és el focus d’atenció del grup de Seoane. En els tumors de GBM s’observa un ample rang de variació dels nivells de LIF. En aquests nivells de LIF hi contribueixen tant les pròpies cèl·lules tumorals (que deriven de la glia, és a dir del teixit de suport de les neurones) com les cèl·lules immunitàries infiltrades en el tumor (bàsicament, macròfags).

El bloqueig de LIF indueix una resposta immune antitumoral

Pascual-García et al. han utilitzat models de ratolí de glioblastoma i de càncer d’ovari per analitzar el paper immunomodulador de LIF. Concretament, han fet servir la línia tumoral GL261N de glioblastoma i la línia tumoral ID8 de càncer d’ovari. Aquestes línies generen tumors que expressen nivells elevats de LIF.

Per reprimir la funció de LIF en aquests tumors, Pascual García et al. empren dues tècniques diferents:
– l’ús d’anticossos neutralitzants contra la proteïna LIF.
– l’ús del sistema CRISPR/CAS9 per interferir l’ARN del gen LIF.

El bloqueig de LIF, tant si es feia amb anticossos com si es feia per interferència d’ARN, induïa una disminució del creixement tumoral i, en conseqüència, un petit augment de la supervivència en els ratolins.

En aquests models, el bloqueig de LIF amb anticossos tenia un efecte sobre la via de senyalització JAK-STAT3 de les cèl·lules tumorals. Aquesta via de senyalització (particularment, els nivells de p-STAT3) participa en la proliferació tumoral. LIF, en aquests models, és la principal citocina inductora de la via JAK-STAT3. Sense LIF, es produeix un augment dels nivells de caspasa 3 (CC3), que es relaciona amb l’apoptosi (suïcidi cel·lular).

En models de ratolins immunodeficients (RAG-/-, NOD SCID), el bloqueig de LIF no té cap impacte en el creixement tumoral. En aquests ratolins no hi ha resposta immune adaptativa, i cal pensar que sense aquesta resposta, el bloqueig de LIF no té un efecte antitumoral.

El bloqueig de LIF altera la infiltració cel·lular en tumors

En els models de ratolins immunocompetents, l’acció antitumoral dels anticossos anti-LIF s’associa amb canvis en les cèl·lules associades als tumors. Hi ha una disminució en la quantia dels TAMs (macròfags derivats de monòcits CD11b+, Ly6G, Ly6C, CD49d+). Contràriament, augmenta el nombre de cèl·lules T CD8+, de cèl·lules NK i de cèl·lules T CD4+ (T reguladores). Les cèl·lules T CD8+ infiltrades expressen granzim A (GZMA), un enzim implicat en la resposta citotòxica; una part d’aquestes cèl·lules expressen PD1 (proteïna implicada en la inhibició de la resposta citotòxica). D’altres poblacions cel·lulars no s’hi veuen afectades, com és el cas de les cèl·lules dendrítiques (CD11b+, CD11c+, MHCII+). Ni el bloqueig anti-LIF ni la interferència de l’ARN de LIF alteren els nivells intratumorals de citocines com IL12 o IL10.

En models de ratolí amb tumors establerts, un tractament agut anti-LIF durant 4 dies és capaç de promoure la infiltració de cèl·lules T CD8+, si bé no arriba a afectar el creixement tumoral.

El bloqueig de LIF altera l’expressió de citocines per part dels macròfags associats a tumors

En el model de ratolí de tumor d’ovari ID8, Pascual-García et al. realitzaren una anàlisi transcriptòmica de les cèl·lules CD11b+. Observaren que els anticossos anti-LIF s’associaven amb una repressió de tot un seguit de gens (CCL2, CCL3, CCL7, PF4, CTSK, CD206 i CD163), però també amb un augment de l’expressió del gen CXCL9. Aquests canvis transcriptòmics també s’observaren amb un qRT-PCR sobre el model de ratolí de glioblastoma GL261N.

En ratolins CXCL9-/-, la inhibició de LIF no genera resposta anti-tumoral. Sí que es manté aquesta resposta, en canvi, en ratolins CCL2-/-.

El bloqueig simultani de LIF i de CXCL9 no produeix una resposta anti-tumoral en els models estudiats. En canvi, en el bloqueig simultani de LIF i de CCL2, sí es manté aquesta resposta anti-tumoral.

LIF i CXCL9

Pascual-García et al. remarquen que tant en el glioblastoma com en el càncer d’ovari hi ha una correlació positiva entre els nivells de LIF i els de CCL2 (així com dels marcadors CD163 i CD206). En canvi, no hi ha correlació entre els nivells de LIF i els de CXCL9.

En estudiar una cohort de 20 pacients de glioblastoma, Pascual-García et al. troben una correlació postiva entre LIF i CCL2, CD163 i CD206. En canvi, hi ha una correlació inversa en CXCL9. El patró d’expressió de CXCL9 en el glioblastoma sembla concentrar-se en algunes cèl·lules del tumor.

En cultius primaris de macròfags derivats de moll de l’os de ratolí, LIF és capaç de reprimir la inducció de CXCL9 per l’interferó-gamma. Aquesta repressió opera tant a nivell de proteïna CXCL9 com de l’ARN missatger del gen CXCL9. Una repressió similar té lloc per part de LIF quan la inducció de CXCL9 es fa a través de l’endotoxina bacteriana (LPS).

En macròfags associats a glioblastomes humans, LIF també reprimeix la inducció de CXCL9 per l’interferó-gamma.

El mecanisme d’aquesta repressió de LIF sobre el gen CXCL9 es troba en alteracions de la regió promotora del gen. Aquestes alteracions consisteixen en variacions del patró de metilació (H3K27me3) i d’acetilació (H4ac) de les histones d’aquesta regió, i en un augment de la unió d’aquesta regió amb la proteïna reguladora EZH2. Es tractaria doncs d’un silenciament epigenètic.

LIF interfereix en la infiltració de T CD8+ en un model organotípic de glioblastoma

Els models organotípics de tumors permeten la reproducció de l’arquitectura del teixit. Pascual-García et al. obtingueren cultius organotípics derivats de tres pacients de l’estudi. En tots tres casos hi havia nivells elevats de LIF. També hi havia un nivell elevat d’infiltració de TAMs Iba1+.

Els TAMs dels cultius organotípics de glioblastoma expressaven CCL2 i els marcadors CD163 i CD206. Després d’un tractament de tres dies amb anticòs anti-LIF hi havia una disminució en els TAMs de l’expressió de CCL2, CD163 i CD206, acompanyada d’un augment de l’expressió de CXCL9.

Pascual-García et al. exposaren talls organotípics derivats de pacients a cèl·lules mononuclears derivades del mateix pacient (autòlogues). Els talls tractats amb anti-LIF mostraven un canvi en el perfil de quimiocines (CXCL9 augmentava en detriment de CCL2) i hi havia una inducció de la infiltració de cèl·lules mononuclears. Entre les cèl·lules infiltrades hi havia limfòcits T CD8+. En els talls incubats amb anti-CXCL9, no hi havia però infiltració de cèl·lules T CD8+.

Un model in vivo en ratolins NSG

Fragments de tumors de quatre pacients foren utilitzats en un model in vivo en ratolins NSG. Alguns d’aquests ratolins foren tractats durant 5 dies amb anticossos neutralitzants anti-LIF. Després d’aquest tractament, s’injectava a ratolins cèl·lules mononuclears de sang perifèrica del mateix pacient.

Una vegada sacrificats els ratolins, s’estudiava el nivell d’infiltració dels tumors amb cèl·lules T. Els ratolins tractats amb anti-LIF eren els que mostraven uns valors més elevats d’infiltració. Les cèl·lules T CD8+ expressaven CXCR3 (que és el receptor de la CXCL9).

Les cèl·lules mononuclears de sang perifèrica inclouen diversos tipus cel·lulars. Entre aquests hi ha limfòcits T CD3+. Pascual-García et al. aïllaren limfòcits de sang perifèrica dels pacients i els infectaren amb lentivirus modificats genèticament que expressen luciferasa. Quan s’inoculen aquestes cèl·lules infectades en els ratolins NSG amb tumors derivats de pacients, es pot monitoritzar la infiltració a través de la bioluminescència.

Teràpia dual amb anti-LIF i anti-PD1 en un model de ratolí

Pascual-García et al. sotmeteren a un model de ratolí immunocompetent a un tractament combinat amb anticossos anti-LIF i anti-PD1. Trobaren un augment de la supervivència i una regressió tumoral. Quan als ratolins tractats se’ls reinoculaven de nou cèl·lules tumorals, no apareixia cap tumor nou, signe de la generació d’una memòria immunològica efectiva.

LIF com a diana oncoterapèutica

Per Pascual-García et al., LIF és un factor oncogènic a través de la regulació del sistema immunitari. Aquesta acció de LIF s’explica per una repressió del gen CXCL9, el producte gènic del qual és important per a la infiltració del tumor amb cèl·lules T citotòxiques. Aquesta acció immunomoduladora explica la rellevància de LIF en la implantació de l’embrió en la paret uterina. Altres estudis han posat de manifest que LIF ajuda a controlar el rebuig d’òrgans transplantats i que és també un modulador en malalties autoimmunes com l’esclerosi múltiple.

LIF es trobaria al darrera de la resistència de tumors a les immunoteràpies anti-PD1. De fet, cal pensar que per als tumors uns nivells elevats de LIF actuen com un factor de protecció front a la infiltració de cèl·lules citotòxiques.

En l’actualitat, un anticòs monoclonal anti-LIF humanitzat, MSC-1, és objecte d’un assaig clínic de fase I. Aquest assaig clínic es realitza en l’Hospital Universitari de la Vall d’Hebron, en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nova York, i en el Princess Margaret Cancer Center de Toronto. La fase I té com a objectiu valorar la seguretat i eficàcia d’un fàrmac. La inhibició de LIF permet l’actuació de CXCL9 com a citocina de recrutament de cèl·lules citotòxiques. D’altra banda, la inhibició de LIF també afavoreix la diferenciació de les cèl·lules troncals tumorals, reduint el risc de dispersió metastàtica i de recurrència dels tumors.

Lligams:

LIF regulates CXCL9 in tumor-associated macrophages and prevents CD8+ T cell tumor-infiltration impairing anti-PD1 therapy. Mónica Pascual-García, Ester Bonfill-Teixidor, Ester Planas-Rigol, Carlota Rubio-Perez, Raffaella Iurlaro, Alexandra Arias, Isabel Cuartas, Ada Sala-Hojman, Laura Escudero, Francisco Martínez-Ricarte, Isabel Huber-Ruano, Paolo Nuciforo, Leire Pedrosa, Carolina Marques, Irene Braña, Elena Garralda, María Vieito, Massimo Squatrito, Estela Pineda, Francesc Graus, Carmen Espejo, Juan Sahuquillo, Josep Tabernero & Joan Seoane. Nature Communications 10: 2416 (2019).

Study to Evaluate Safety, PK, PD, Immunogenicity & Antitumor Activity of MSC-1 in Patients With Adv Solid Tumors. ClinicalTrials.gov NCT03490669.

Novel agent reactivates an immune call by LIF blockade. VHIO News.

Publicat dins de 3. La Vida | Deixa un comentari

Supernoves, llamps, focs forestals, sabanització i bipedisme: Adrian L. Melott i Brian C. Thomas sobre el que passava fa 2,6 milions d’anys

Adrian L. Melott és professor emèrit del Department of Physics and Astronomy de la University of Kansas, a Lawrence. Brian C. Thomas és professor del Department of Physics and Astronomy de la Washburn University, de Topeka. Els dos signen una “nota geològica” que publicava ahir The Journal of Geology. L’article, que els autors havien presentat a la revista el passat 16 de novembre, i que la revista havia acceptat per a publicació aquest 3 de març, ha causat sensació. Amb el títol “From Cosmic Explosions to Terrestrial Fires?”, Melott & Thomas examinen una cadena causal que, fa 2,6 milions d’anys, hauria vinculat astronomia, meteorologia, fitosociologia i paleoantropologia.

Paisatge de sabana del Parc Nacional de Tarangire, a Tanzània

Un senyal de radiació de supernova de fa 2,6 milions d’anys

Melott & Thomas arrenquen el seu article repassant els indicis que assenyalen que fa 2,6 milions d’any, la Terra es va veure afectada per l’explosió d’una supernova (o més d’una) relativament properes.

Un augment de les tempestes elèctriques

Els raigs còsmics ionitzants originats en aquesta explosió (o explosions) provocaren en l’atmosfera terrestre cascades electrònics que feren de les tempestes elèctriques un fenomen més freqüent. Això alterà el cicle del nitrogen afavorint la deposició de nitrats. Però l’augment dels llamps també hauria provocat un augment en la taxa d’incendis forestals.

Un augment dels incendis forestals

L’augment del flux de nitrat en la superfície terrestre provocà una caiguda de les concentracions atmosfèriques de CO2 amb la consegüent reducció de l’efecte hivernacle associat a aquest gas. Això coincidiria amb un refredament global del clima fa 2,6 milions d’anys.

Pel que fa a l’augment de la incidència de focs forestals, Melott & Thomas assenyalen l’augment en aquest període dels dipòsits de sutge i de carbó.

Les alteracions climàtiques i, sobretot els incendis, haurien afavorit una transició dels boscos en sabanes en grans regions de la Terra, com al quadrant nord-oriental d’Àfrica.

Sabanes i bipedisme

La sabanització de l’Àfrica Oriental, al final del Pliocè, és considerat un dels processos motors de l’aparició del bipedisme en el llinatge humà.

D’aquesta manera, Melott & Thomas connecten un fenomen estel·lar com les supernoves amb l’aparició del bipedisme, a través d’una cadena de transformacions de clima i de vegetació.

Lligams:

From Cosmic Explosions to Terrestrial Fires. Adrian L. Melott, Brian C. Thomas. Journal of Geology doi.org/10.1086/703418 (2019).

Publicat dins de 1. L'Univers | Deixa un comentari

Sis quarks per a Murray Gell-Mann (1929-2019)

Divendres passat, 24 de maig, es moria a Santa Fe (Nou Mèxic) a 89 anys Murray Gell-Mann, l’home que encunyà el mot “quark” per referir-se a les partícules fonamentals que integren protons i neutrons, és a dir l’engròs de la matèria bariònica de l’univers. Enguany es compleix el 50è aniversari de la concessió del Premi Nobel de Físicaper les seues contribucions i descobertes sobre la classificació de partícules elementals i de les llurs interaccions”.

Murray Gell-Mann en el 2007

Primers anys

Gell-Mann va nàixer a Manhattan el 15 de setembre del 1929, fill del matrimoni format per Pauline Reichstein i Arthur Isidore Gell-Mann. Els seus pares eren jueus originaris de Czernowitz (Bukovina). El pare era professor d’anglès per a estrangers.

Murray Gell-Mann es graduà a 14 anys a la Columbia Grammar & Preparatory School. Després ingressà en el Jonathan Edwards College de Yale on estudià física i matemàtiques. El curs del 1947 formà part de l’equip de la Yale University en la William Lowell Putnam Mathematical Competicion, que aconseguí el segon premi. El 1948, Gell-Mann es graduà en física a Yale, i passà a fer la tesi doctoral al Massachusetts Institute of Technology (MIT).

Gell-Mann en la física de partícules

Al Departament de Física del MIT el seu director de tesi fou Victor Weisskopf (1908-2002). La tesi doctoral, sobre física nuclear, fou defensada reeixidament en el 1951.

L’etapa post-doctoral la inicià amb una estada en l’Institute for Advanced Study, de Princeton (1951).

Entre el 1952 i el 1953 ocupà una plaça de professor visitant de recerca en la University of Illinois at Urbana Champaign. Hi treballà en col·laboració amb Francis E. Low (1921-2007) en les equacions de l’electrodinàmica quàntica. D’ací derivà el teorema de Gell-Mann i Low (1951)

Amb Marvin Leonard Goldberger (1922-2014) posà les bases del “creuament” (Gell-Mann & Goldberger, 1954) per interpretar la dispersió de fotons per electrons i altres partícules d’espín ½.

En el 1954 fou professor associat visitant en la Columbia University, i en el 1955 professor associat a la University of Chicago. Llavors passà al California Institute of Technology (Caltech), on ocuparia la càtedra de física teòrica que porta el nom de Robert Andrews Milikan (1868-1953).

El 1955, es casà amb J. Margaret Dow, amb qui tingué dos fills, una noia i un nou.

L’abril del 1956, Gell-Mann proposà una interpretació sobre noves partícules identificades en els raigs còsmics basada en l’existència d’un nombre quàntic que es conservaria en les interaccions forta i electromagnètica, però no en la interacció feble. Aquest nombre quàntic, proposat també de manera independent per Kazuhiko Nishijima (1926-2009) rebria el nom de “estranyesa” (strangeness). La fórmula de Gell-Mann—Nishijima relaciona la càrrega elèctrica (Q) com la suma de l’isospín (I3) i de la meitat de la suma del nombre bariònic (B) i de l’estranyesa (S) d’una partícula.

Al Caltech, Gell-Mann treballà amb Richard Feynman (1918-1988) en aspectes de la interacció nuclear feble. Gell-Mann i Feynman elaboraren les aportacions de E. C. George Sudarshan (1931-2018) i Robert Marshak (1916-1992) en l’anomenada teoria V-A (teoria vectorial vector-axial). La teoria V-A havia d’explicar les estructures quirals de la interacció feble i la violació de paritat en aquest tipus fonamental d’interacció.

Amb Maurice Lévy (*1922) aplicà la teoria V-A a la beta-desintegració per tal d’explicar la taxa de desintegració dels pions carregats (Gell-Mann & Levy, 1960). D’aquest treball derivà el model sigma dels pions per descriure les interaccions de baixa energia d’aquestes partícules.

El 1961, Gell-Mann presentava un nou model que tractava les vuit partícules elementals bariònics com un supermultiplet. Una proposta equivalent fou realitzada de manera independent per Susumu Okubo (1930-2015), i és per aquesta raó que hom parla de la fórmula de massa Gell-Mann—Okubo per referir-se a la norma que regula la suma de masses d’hadrons dins d’un multiplet específic d’acord. El model de Gell-Mann s’havia vist estimulat per la col·laboració del físic amb el matemàtic Richard Earl Block (*1931). Gell-Mann emprà per al seu model el terme de ressò budista “la via òctuple”. En aquest treball, Gell-Mann també enunciava el “principi totalitari” de la física de partícules, d’acord amb l’adagi “Tot el que no és prohibit és obligatori”, i que era pres d’un passatge de “The Once and Future King” (1958) de T. H. White (1906-1964). Gell-Mann deia:

“Entre barions, antibarions, i mesons, qualsevol procés que no és prohibit per una llei de conservació té lloc realment amb una probabilitat apreciable. Hem fet un ús liberal i tàcit d’aquesta assumpció, que es relaciona amb l’estat d’afers que es diu que domina en un estat totalitari perfecte. Tot el que no és prohibit és obligatori. L’ús d’aquest principi és en certa forma perillós, ja que potser que si bé les lleis proposades en aquesta comunicació són correctes, hi ha altres, encara per discutir, que prohibeixen alguns dels processos que suposem que són permesos”.

El 1964, Gell-Mann proposà un model de partícules elementals de tal manera que cada hadró seria una partícula composta formada per dos o més d’aquestes partícules elementals. Gell-Mann proposà el terme “quark” extret d’una frase de la novel·la “Finnegans Wake” (1939), de James Joyce (1882-1941): “Three quarks for Muster Mark” (llibre 2, episodi 4). En efecte, els principals hadrons de la matèria corrent, protons i neutrons, serien formats cadascuna per una combinació de tres quarks. George Zweig (*1937), de manera independent, proposà un model semblant sobre l’estructura dels hadrons bo i emprant per a les noves partícules fonamentals el terme “ace”.

Gell-Mann, doncs, tingué un paper clau en l’establiment del model estàndard de física de partícules, que simplificava enormement “el zoo de partícules” que havien creat les observacions dels anys 1940 i 1950. En aquesta elaboració, l’aproximació bàsica fou la del mètode d’un àlgebra corrent (matrius 3×3 de Gell-Mann) que explotés simetries per fer prediccions que poguessin confirmar-se experimentalment (Gell-Mann, 1962).

El 1972, juntament amb Harald Fritzsch (*1943), Gell-Mann introduí un nombre quàntic conservat en la interacció nuclear forta, al que anomenaren “color” o “càrrega de color”. Cada quark podria tindre, doncs, un “color” “vermell”, “verd” o “blau”. Gell-Mann i Fritzsch, juntament amb Heinrich Leutwyler (*1938), encunyaren el terme “cromodinàmica quàntica” (QCD) per designar aquest “quadre de gluons d’octet de color” (Fritszch et al., 1973). La QCD era l’anàleg en la interacció nuclear forta de la QED (electrodinàmica quàntica) en la interacció electromagnètica. I els gluons eren la interacció nuclear forta el que eren els fotons en la interacció electromagnètica.

Juntament amb Pierre Ramond (*1943) i Richard Slansky (1940-1998), Gell-Mann desenvolupà la teoria del balancí de les masses dels neutrinos.

Gell-Mann en els anys 1970 i a començament dels anys 1980 realitzà contribucions sobre la teoria de cordes, és a dir la teoria que explica les partícules fonamentals com a cordes d’una o més dimensions per comptes de partícules puntuals. En la mecànica quàntica, explorà la noció d’històries consistents per harmonitzar la interpretació de Copenhague amb el naturalisme cosmològic.

Gell-Mann en la ciència de la complexitat

El 1984, Gell-Mann contribuí a la fundació del Santa Fe Institute, dedicat a la recerca teòrica sobre sistemes complexos. La perspectiva del Santa Fe Institute és la validesa d’una teoria de la complexitat recolzada en una recerca interdisciplinar.

El 1992, Gell-Mann, vidu des del 1981, es casà amb Marcia Southwick.

En el 1993, Gell-Mann es retirà de la plaça de professor de física teòrica del Caltech. Retingué la plaça de professor en el Departament de Física i Astronomia de la University of New Mexico, d’Albuquerque, i la càtedra presidència de física i medicina de la University of Southern California.

El 1994 aparegué “The Quark and the Jaguar: Adventures in the Simple and the Complex”. Gell-Mann publicava aquest llibre en el 25è aniversari de la concessió del Nobel de Física i quan, a 65 anys, feia un gir en la seva carrera científica. El títol es basava en un vers del poeta Arthur Sze: “The world of the quark has everything to do with a jaguar circling in the night”. Gell-Mann, l’home conegut per haver donat nom al més petit, al més fonamental o al més simple, és a dir els quarks ara s’embarcava en la teoria del més gran, del més derivat o del més complex, car d’això tracta la teoria de la complexitat.

El 1995, Gell-Mann proposava el terme “plèctica” per designar “l’àrea de recerca transdisciplinar i àmplia que cobreix aspectes de simplicitat i complexitat així com les propietats de sistemes adaptatius complexos”. La plèctica “connecta” simplicitat i complexitat, i s’adreça especialment a “propietats emergents” com són la vida o la intel·ligència.

El 1996, amb Seth Lloyd (*1960), Gell-Mann proposà la complexitat efectiva com a mesura de la complexitat (informació no-aleatòria) d’un sistema.

Al Santa Fe Institute tingué l’oportunitat de cultivar els seus interessos variats sobre lingüística, arqueologia o ornitologia. Així doncs, juntament amb S. A. Starostin (1953-2005) establí el Evolution of Human Languages (EHL) Project.

En l’era moderna dels memes, juntament amb Michael Crichton (1942-2008), definí l’efecte que suscita en qualsevol persona la lectura d’un article popular sobre una matèria que domina. L’expert no triga en adonar-se de la manca de comprensió del redactor sobre aquesta matèria i acaba exasperat o divertit, segons l’humor que tingui, per la quantitat d’errors flagrants que conté. Acte seguit, però, en llegir un altre article de la mateixa publicació que queda fora del seu camp, l’expert s’empassa el contingut de manera acrítica. Aquest és l’efecte d’amnèsia de Gell-Mann.

Lligams:

Coupling strength and nuclear reactions. Murray Gell-Mann. Thesis (Ph.D.), Massacusetts Institute of Technology, Dept. of Physics 1951.

Bound States in Quantum Field Theory. Murray Gell-Mann, Francis Low. Phys. Rev. 84: 350 (1951).

Scattering of Low-Energy Photons by Particles of Spin ½. M. Gell-Mann, M. L. Goldberger. Phys. Rev. 96: 1433 (1954).

The interpretation of the new particles as displaced charge multiplets. M. Gell-Mann. Il Nuovo Cimento 4: 848-866 (1956).

The axial vector corrent in beta decay. M. Gell-Mann, M. Lévy. Il Nuovo Cimento. 16: 705-726 (1960).

The Eightfold Way: A Theory of Strong Interaction Symmetry. Technical Report US Atomic Energy Commission (1961).

Symmetries of Baryons and Mesons. Murray Gell-Mann. Phys. Rev. 125: 1067 (1962)

Advantages of the color octet gluon picture. H. Fritzsch, M. Gell-Mann, H. Leutwyler. Physics Letters B 47: 365-368 (1973).

Let’s call it plectics. Murray Gell-Mann. Complexity 1 (1995/96).

Information measures, effective complexity, and total information. Murray Gell-Mann, Seth Lloyd. Complexity 2: 44-52 (1996).

Publicat dins de 1. L'Univers | Deixa un comentari

El Programa Artemis: d’Amèrica a la Lluna, i de la Lluna a Mart

Aquests dies es compleix el 50è aniversari de la missió Apollo 10, la segona nau tripulada en orbitar la Lluna i en fer un acostament (sense aterrar-hi) amb el “mòdul lunar” Snoopy. La missió següent, l’Apollo 11, inclouria, ara ja sí, una activitat extravehicular en la superfície lunar per part dels astronautes Neil Armstrong i Buzz Aldrin. No és casual, doncs, que ahir dijous l’Administrador de la NASA, Jim Bridenstine convoqués a la premsa en el Florida Institute of Technology per fer un important anunci sobre el Programa d’Exploració Lunar Artemis. El nom d’Artemis és ja en ella mateixa una declaració. Apollo i Artemis, els bessons arquers de Leto, conformen una dualitat home-dona i art-natura que oferí molt de joc en la mitologia grecollatina. Val a dir, que si es tracta d’una missió lunar, el nom d’Àrtemis és més escaient, ja que fou ella la que s’identificà amb la Lluna, mentre que Apol·lo ho feia amb el Sol. Però també el nom recorda que entre els 24 astronautes del projecte Apol·lo que viatjaren a la Lluna no hi havia cap dona. La NASA guanyà la partida de col·locar-hi un home en la superfície lunar, però durant molts anys la presència de la dona en l’espai era privativa de les missions soviètiques. El Projecte Artemis vol esmenar aquell biaix. La intenció és que una dona arribi a caminar damunt de la Lluna vers el 2024. Per a l’Administració Trump-Pence, el Projecte Artemis és la forma de retornar Amèrica a la Lluna, ara que el satèl·lit rep periòdicament visites de missions robòtiques xineses, índies o japoneses, a més de russes i europees. La cursa per construir la primera base lunar permanent es juga també entre aquestes agències espacials. D’altra banda, el Projecte Artemis contempla l’establiment d’una base lunar habitada com un primer pas per conduir una missió tripulada a Mart.

Representació artística del Space Launch System (SLS), carregat amb el transbordador Orion. El Projecte Artemis necessita SLS com l’únic coet amb la potència i capacitat requerides per a una missió tripulada més enllà de l’òrbita terrestre. També necessita Orion com l’únic transbordador capaç de transportar i allotjar tripulacions d’aquestes característiques. El juny del 2020 tindria lloc el primer vol del SLS.

El Pla Estratègic de la NASA per a l’exploració lunar

El proper 14 de setembre es complirà el 60è aniversari de la sonda soviètica Luna 2, la primera sonda en impactar amb la Lluna. Pocs dies després, el 7 d’octubre del 1959, la Luna 3 prenia la primera fotografia de la cara distal de la Lluna, que havia romàs sempre amagada als observadors terrestres pel tancament mareal de l’òrbita lunar. Davant d’aquests èxits soviètics, el President nord-americà John F. Kennedy, es comprometé en un discurs al Congrés del 25 de maig del 1961 a “fer aterrar un home a la Lluna i retornar-lo sa i estalvi a la Terra abans de cloure la dècada”. Encara que la Unió Soviètica continuà endavant en aquesta cursa amb el primer aterratge controlat d’una sonda (la Luna 9, que el 3 de febrer del 1966 prenia les primeres imatges de la superfície lunar) i el primer establiment d’una sonda en òrbita lunar (la Luna 10, el 31 de març del 1966), el Programa Apollo reeixí en enviar-hi les primeres missions tripulades. El 24 de desembre del 1968, l’Apollo 8 entrava en òrbita lunar. El 20 de juliol del 1969, dos astronautes de l’Apollo 11 es convertien en els primers en caminar per damunt de la Lluna.

El programa lunar soviètic mai no arribà a igualar les fites del Programa Apollo entre juliol del 1969 i desembre del 1972. És un exemple el fet que les missions soviètiques de retorn (Luna 16, 20 i 24) carreguessin una quantitat de mostres de roca lunar força inferior a les de les missions Apollo (11-12 i 14-17).

El 1976 es tancava l’època pionera de l’exploració lunar. Entre aterratges tripulats i robòtics, nord-americans i soviètics n’havien fet 65. Durant els 14 anys següents la Lluna no va rebre cap visita. La nova etapa d’exploració no s’obriria fins el 1990, quan la JAXA col·locà en òrbita lunar Hiten. L’Agència Espacial Europea feu la primera missió lunar orbital el novembre del 2004, amb SMART 1. La Xina s’incorporà a aquesta cursa l’octubre del 2007, amb Chang’e 1. La Índia ho féu l’any següent, amb Chandrayaan-1.

En aquests anys les missions nord-americanes a la Lluna han estat escasses. El 1994, l’Organització de Defensa de Míssils Balístics (BMDO) realitzà la missió Clementine. El 1998, fou el retorn de la NASA, amb el Lunar Prospector. Després han seguit el Lunar Reconnaissance Orbiter (2009) i el GRAIL (2011).

L’Administració de Donald Trump i Mike Pence s’ha compromès a enfortir el programa nord-americà d’exploració lunar. D’acord amb Directiva 1 de Política Espacial (SPD-1), signada el desembre del 2017, la NASA va rebre l’encàrrec de fer aterrar una missió tripulada per una dona i un home al Pol Sud lunar vers l’any 2024. Cap al 2028, la NASA ja tindria una presència sostinguda a la Lluna.

Les raons esgrimides per l’SPD-1 en aquest sentit eren:
– establir el lideratge i la presència estratègica d’Amèrica a la Lluna.
– comprovar a la Lluna tecnologies i capacitats per emprar-les en missions tripulades a Mart.
– inspirar les noves generacions a considerar una carrera en ciència, tecnologia, enginyeria o matemàtiques.
– estendre l’impacte econòmic global dels Estats Units.
– ampliar la col·laboració amb la indústria nacional i internacional en l’espai exterior.

L’SPD-1, doncs, fa un èmfasi especial en el lideratge americà en l’exploració espacial:
– en l’òrbita terrestre vol fer créixer una industrial espacial comercial robusta i amb una presència humana constant. En aquest darrer sentit, s’entén que cal cultivar la col·laboració internacional que suposa l’Estació Espacial Internacional (ISS). Però també es contempla la baixa òrbita lunar com un espai de llançament de missions, bo i més que ara totes es llencen des de la superfície terrestre.
– l’òrbita lunar és considerada com el pas següent en el desenvolupament dels usos comercials de l’espai. S’hi parla de la cooperació internacional i de la combinació de programes assequibles tripulats i robòtics.
– en la superfície lunar es requereixen tecnologies que permetin llargues estades.
– a Mart i més enllà. L’arribada a Mart és considerada com “el proper salt de gegant” d’Amèrica. En el més enllà, és clar, de moment només es pot pensar en missions robòtiques o en meres observacions.

La Fase 1 del Programa Artemis: missió tripulada al Pol Sud (2024)

La data del 2024 tampoc no és casual. Les properes eleccions presidencials són en el 2020, i seran les darreres a les quals podrà concórrer Donald Trump (en cas de guanyar-les). Així doncs, el 2024, encara quedaria dins del seu segon mandat.

La missió del 2024 seria integrada per 2-4 astronautes, amb un mínim de 2 que serien els que farien l’aterratge en el Pol Sud. Per finançar el llançament d’aquesta missió, que es faria amb SLS (Space Launch System), se cerca la combinació amb missions comercials i de col·laboració internacional.

Per assolir aquest objectiu en el termini previst s’ha proposat canvis organitzatius en la NASA, que afecten les àrees legal, pressupostària, de personal i de governança. L’Administració Trump proposa per a l’any fiscal del 2020 un augment pressupostari de 1600 milions de dòlars per a la NASA. Això ajudaria a satisfer les necessitats de desenvolupament per als sistemes de transport lunar tripulat (1000 milions de dòlars), per al SLS i el transbordador Orion (651 milions de dòlars), per a les noves tecnologies de suport vital en la superfície lunar (132 milions de dòlars) i per a missions robòtiques prèvies d’exploració del Pol Sud lunar (90 milions de dòlars).

La missió Artemis 1, que tindria lloc en el 2020-2021, seria el primer vol de prova del SLS i d’Orion com a sistema integrat. Aquesta seria, com foren les primeres missions Apollo, una missió que tindria lloc en l’òrbita terrestre.

La missió Artemis 2, que es faria en el 2022, seria el primer vol tripulat a la Lluna del sistema SLS-Orion. Seria també el primer vol tripulat a la Lluna en 50 anys. No seria fins a la missió Artemis 3 que es produiria l’aterratge tripulat en el Pol Sud.

Lunar Gateway

Lunar Gateway és el nom del mòdul orbital lunar de les missions Artemis 2 i 3. Farà el paper que feia “Charlie Brown” en la missió Apollo 10. Però ho farà d’una manera més ambiciosa, ja que serà el lloc d’estada d’astronautes per més temps, i també serà un laboratori de recerca. Cal veure’l, com indica el seu nom, com un autèntic port espacial en l’òrbita de la Lluna.

Ahir, Bridenstine, anunciava que la NASA seleccionava Maxar Technologies per desenvolupar i demostrar les capacitats de potència, propulsió i comunicació de Lunar Gateway. Maxar Technologies és hereva de MacDonald, Dettwiler and Associates, empresa creada ara just fa 50 anys, i de SSL. Manté la seu a Westminster (Colorado), si bé l’empresa matriu té la seu fiscal a Delaware. El contracte preveu un valor màxim total de 375 milions de dòlars. Temporalment, arrenca amb un període base de 12 mesos, seguit d’un període opcional que podria consistir en 26 mesos, en 14 mesos, o en un període de 12+12 mesos.

Lunar Gateway funcionarà a través d’un motor d’alta potència (50 kW) de propulsió elèctrica solar. Maxar completarà el disseny de la nau durant el període base. En el període opcional haurà de fer-ne el desenvolupament, llançament i demostració de vol espacial. Una vegada fet la demostració, la NASA tindrà l’opció de compra de la nau. Els terminis, doncs, coincideixen amb els establerts per incorporar el Lunar Gateway a la missió Artemis 2 de final del 2022.

Representació artística de Lunar Gateway

Lligams:

Forward to the Moon: NASA’s Strategic Plan for Lunar Exploration.

Publicat dins de 1. L'Univers | Deixa un comentari

El Report de Valoració Global de la Plataforma Intergovernamental sobre Biodiversitat i Serveis Ecosistèmics (IPBES-2019)

Avui s’ha presentat a la seu central de París de l’Organització Educativa, Científica i Cultural de Nacions Unides (UNESCO) el Report de Valoració de la Biodiversitat Global. Aquest report ha estat aprovat en la 7ª Sessió del Plenari del Panell Intergovernamental de Política i Ciència sobre la Biodiversitat i Serveis Ecosistèmics (IPBES). Aquest report es basa en una revisió sistemàtica de 15.000 fonts científics i governamentals que cobreix el darrer mig segle. Ha estat compilat per 145 experts durant els darrers tres anys, amb la col·laboració de 310 autors addicionals. El Report remarca que el declivi del medi natural no té precedents i que s’accelera la taxa d’extinció d’espècies. A nivell polític, considera insuficient l’actual resposta global, i que els canvis transformadors troben l’oposició d’interessos creats.

El Report IPBES2019

L’IPBES és un òrgan intergovernamental independent creat el 2012 amb l’objectiu d’enfortir la interfície entre ciència i política en l’àmbit de la biodiversitat i els serveis ecosistèmics, amb mires a la conservació i l’ús sostenible de la biodiversitat, el benestar humà a llarg termini i el desenvolupament sostenible. En l’actualitat hi participen 130 estats membres, a més de nombroses organitzacions i agrupacions de la societat civil, representants d’institucions acadèmiques i de recerques, així com de comunitats locals i del sector privat.

Cada any es reuneix el seu Plenari, i enguany ho ha fet, en la 7ª sessió, entre el 29 d’abril i el 4 de maig a París. Si en el Plenari del 2016 s’aprovà un report temàtic sobre pol·linització, pol·linització i producció d’aliments, ara s’ha aprovat a París un report de caràcter més global sobre biodiversitat i serveis ecosistèmics. Es tracta del primer report intergovernamental d’aquesta mena.

Aquest Report Global és el resultat d’una feina de tres anys de compilació per part de 145 autors experts, a més de contribució de 310 autors addicionals. Aquests autors han realitzat una revisió sistemàtica de 15.000 fonts científics i governamentals, incloent-hi fonts de coneixement indígena i local. Cronològicament, abasta les cinc darreres dècades i, en ocasions, va encara més enrere en el passat.

En la presentació d’avui, Sandra Díaz (de la que parlàvem el juliol del 2017 quan fou guardonada amb el Premi Ramon Margalef), que ha presidit la redacció del Report, destacava especialment una xifra: vora un 1 milió d’espècies animals i vegetals són ara amenaçades d’extinció. Es tracta de la taxa d’extinció més elevada que s’haja produït en la història humana, i no és estrany que alguns parlin de la “Sisena Extinció Massiva” posant-la al nivell d’extincions del passat (la de l’ordovícic-silurià, la de final del devònic, la del permo-triàssic, la del triàsic-juràssic o la del cretaci-cenozoic).

Potser encara més il·lustratiu que l’abundància mitjana d’espècies autòctones de la majoria dels grans hàbitats terrestres hagi caigut en un 20% durant “l’antropocè”, sobretot des del 1900. Actualment, es calcula que més del 40% de les espècies d’amfibis són amenaçades, així com un terç dels mamífers marins, un terç dels coralls formadors d’esculls o un 10% dels insectes. Des del segle XVI s’ha registrat l’extinció de 680 espècies de vertebrats.

Aquesta pèrdua de biodiversitat no afecta únicament a la flora i fauna salvatges. També hi ha un retrocés en la biodiversitat de planes i animals domèstics, com ho il·lustra el fet que en els darrers segles s’hagin extingit més del 9% de les races domèstiques de mamífers, i que n’hi hagi un miler amenaçades d’extinció.

El Report estableix la relació causal entre l’activitat humana i el deteriorament d’ecosistemes naturals i de la biodiversitat domèstica. Els principals factors d’aquests canvis són les alteracions en l’ús de la terra i del mar, l’explotació directa d’organismes, el canvi climàtic (augment de 0,7 K de les temperatures globals mitjanes en els darrers 40 anys), la contaminació i la introducció d’espècies invasives.

El Report assenyala tota una sèrie d’estimacions:
– el 75% dels ambients terrestres i el 66% dels ambients marins han estat alterats considerablement per accions humanes. Les comunitats locals i els pobles indígenes tenen, en aquest sentit, un rol atenuador dels canvis.
– les activitats agro-ramaderes ocupen una tercera part de la superfície continental i gairebé un 7% dels recursos d’aigua dolça.
– en els darrers cinquanta anys s’ha triplicat el valor de la producció agrícola mundial. La producció de fusta ho ha fet en un 45%. Per satisfer aquests augments s’han doblat des del 1980 els recursos (renovables i no-renovables) que s’utilitzen cada any, i que ara arriben a 60.000 tones.
– aquest ús de la terra comporta una degradació que n’ha reduït la productivitat global en un 23%. La pèrdua de pol·linitzadors amenaça les collites globals per valor de 577.000 milions de dòlars. La pèrdua d’hàbitats litorals i de la protecció que fan davant d’inundacions i d’huracans afecta entre 100 i 300 milions de persones.
– els recursos pesquers reben una pressió considerable. A mitjan de la present dècada, el 33% de les reserves pesqueres marines eren explotades a un nivell insostenible i un 60% ho són just al nivell màxim sostenible.
– des del 1992, les àrees urbanes s’han doblat amb escreix en termes de superfície.
– en les darreres quatre dècades s’ha decuplicat la contaminació amb plàstics. Hom calcula que cada any s’aboquen a les aigües de 300 a 400 milions de tones de residus industrials (metalls pesants, solvents, fangs tòxics, etc.). L’abocament de fertilitzants als ecosistemes litorals, malgrat l’efecte primerenc eutrofitzant, han conduït a la formació de 400 zones oceàniques mortes, que cobreixen una superfície de 245.000 km2.

Amb aquest panorama es fa impossible complir la majoria d’objectius de desenvolupament sostenible que s’havien fixat en les darreres dècades. Ans al contrari, si no hi ha un canvi transformador substancial, les tendències negatives continuarien, si més no encara, fins el 2050. Aquest canvi transformador contemplaria l’adopció d’estratègies de gestió de caràcter multisectorial (producció alimentària, producció energètica, infrastructures, gestió hidrològica, gestió dels litorals, conservació de la biodiversitat). El paradigma actual de creixement econòmic hauria d’abordar, doncs, les externalitats negatives, i integrar-les en el sistema financer i econòmic.

L’impacte sobre els serveis ecosistèmics

Les accions humanes han alterat severament el 75% dels ambients terrestres i el 66% dels ambients marins. Això ha comportant una reducció del 47% en els indicadors globals de l’extensió i condició dels ecosistemes respecte dels nivells naturals. En molts ecosistemes, el nivell general de declivi supera el 4%. Entre el 1700 i el 2000 es perderen el 85% dels aiguamolls, i el ritme actual de retrocés d’aquests ecosistemes és tres vegades superior al retrocés global, també alarmant, que experiment els ecosistemes forestals.

El Report remarca el rol dels pobles indígenes. El 28% de la superfície emergida global és detingut o gestions per pobles indígenes. La xifra arriba a superar el 40% si considerem les àrees formalment protegides.

Considerat globalment, el consum per càpita de materials ha augmentat un 15% en les darreres quatre dècades. L’extracció de recursos, en aquest mateix període, ho ha fet en gairebé un 100%.

La biodiversitat a nivell d’espècie i de varietat

Hom estima en 8 milions el nombre total d’espècies animals i vegetals de la Terra, de les quals 5,5 milions són espècies d’insectes.

La taxa actual d’extinció supera en un o dos ordres de magnitud la taxa mitjana dels darrers 10 milions d’anys. Aquesta taxa d’extinció, a més, experimenta actualment una acceleració. Així, dels 8 milions d’espècies, fins a 1 milió es troben amenaçades d’extinció, i moltes es podrien extingir en qüestió de dècades.

Dels 8 milions d’espècies, uns 5,9 milions són espècies terrestres. D’aquestes, el 9% (més de mig milió) es troben afectades per la pèrdua d’hàbitats, i no sobreviuran a llarg termini sense una restauració d’espais. De fet, la pèrdua i deteriorament d’hàbitats afecta al 30% dels hàbitats terrestres.

El canvi climàtic ha afectat ja la distribució del 47% dels mamífers terrestres no-voladors i del 23% de les aus.

D’acord amb dades recollides en 21 països, en els darrers 50 anys, hi ha hagut un augment del 70% en el nombre d’espècies invasores.

Dels animals domèstics, s’han perdut el 10% de les varietats de mamífers i el 3,5% d’aus.

Els serveis ecosistèmics en agricultura i alimentació

Vora un 11% de la població mundial es troba en situació de subnutrició. Aquesta xifra encara seria superior si no s’hagués quadruplicat la producció alimentària global. Aquesta producció alimentària es troba amenaçada per la degradació de terres (que afecta la productivitat del 23% de les terres) o la pèrdua de pol·linitzadors animals.

Entre el 1980 i el 2000 l’expansió agrícola en les àrees tropicals fou de 100 milions d’hectàrees. A l’Amèrica Llatina, la ramaderia s’expandí en 42 milions d’hectàrees. A l’Àsia Sud-Oriental, les plantacions cresqueren en 7,5 milions d’hectàrees, el 80% de les quals es dedicaren a la producció d’oli de palma. Aquestes expansions agro-ramaderes van en detriment dels boscos tropicals. Cal recordar, en aquest sentit, que els boscos tropicals contribueixen significativament a les 5,6 gigatones equivalents de CO2 que es troben retingudes per ecosistemes marins i terrestres.

Entre el 1992 i el 2015, la terra dedicada a l’agricultura augmentà en un 3%, i la meitat d’aquest guany es va fer a expenses de boscos tropicals fins llavors intactes. De fet, actualment més d’un terç de la superfície emergida es dedica a la producció agro-ramadera, que consum més de tres quartes dels recursos hídrics continentals. La producció agrícola abasta un 12% de la terra descoberta de gel, i les pastures un 25%. De les emissions de gasos amb efecte hivernacle, un 25% són deguts a les activitats agro-ramaderes (i tres quartes parts d’elles a la producció ramadera).

El Report posa de manifest que les petites explotacions agrícoles (inferiors a 2 hectàrees) tenen un rol protector de l’agrobiodiversitat. Ara bé, aquestes explotacions suposen tan sols un 25% de les terres agrícoles, si bé de mitjana són relativament productives, ja que aporten el 30% del subministrament alimentari global.

Els ecosistemes oceànics

Més del 55% de la superfície oceànica és cobert per la pesca industrial. De les reserves pesqueres, tan sols un 7% són explotades a un nivell inferior al del màxim sostenible. Però aquest màxim sostenible es pot veure, a més afectat, pel canvi climàtic, que podria conduir a una reducció durant el segle XXI del 3-10% de la producció primària neta oceànica. Això comportaria una reducció del 3-25%, segons el nivell de gravetat del canvi climàtic, en la biomassa de peixos.

De tota la població dedicada a la pesca, més del 90% (uns 30 milions de persones) pertanyen a pesquers de petita escala. Però aquestes empreses pesqueres tan sols representen el 50% de les captures globals de peix.

Les praderes submarines s’han reduït en més d’un 10% en les darreres tres dècades del segle XX. Des dels anys 1870, els esculls coral·lins vius han caigut en un 50%. Aquests canvis fan que les àrees litorals siguin més exposades a l’acció de tempestes marines, cosa que afecta a 100-300 milions de persones.

Els serveis dels ecosistemes forestals

En l’actualitat la producció de fusta és de 4.000 milions de m3 anual, un 45% més que en el 1970. La indústria forestal ocupa 13 milions de persones.

Aquest augment de la producció forestal s’ha acompanyat de la pèrdua de boscos per l’expansió agrícola. Ara bé, des dels anys 1990, la taxa d’aquesta pèrdua de boscos ha disminuït. Actualment les àrees forestals ocupen el 68% de la superfície que ocupaven abans de la industrialització.

Cal recordar que més de 2000 milions de persones depenen de la llenya per satisfer les necessitats energètiques primàries.

Mineria i energia

Més d’un 1% de la superfície emergida és dedicada a la mineria. De les 17.000 explotacions mineres a gran escala, la majoria són gestionades per 616 corporacions internacionals.

Les plataformes d’extracció de petroli i de gas en els oceans són unes 6.500.

El desenvolupament urbà

En les darreres cinc dècades, la població mundial s’ha duplicat, passant de 3.700 milions a 7.600, però ho ha fet de manera molt desigual.

Des del 1992, la superfície urbana s’ha més que duplicat. Hom calcula que en el 2050 hi haurà 25 milions de quilòmetres de noves carreteres, el 90% de les quals en els països menys desenvolupats.

La desigualtat entre els països desenvolupats i menys desenvolupats es manifesta en diferències de 50 vegades en termes de PIB. Hom calcula que en el món hi ha més de 2500 conflictes relacionats amb recursos naturals (combustibles fòssils, recursos hídrics, recursos alimentaris, terres).

En el món hi ha més de 50.000 preses de més 15 metres d’alçada. Hi ha 17 milions d’embassaments de més de 0,01 hectàrees.

Els objectius globals

El Pla Estratègic de la Convenció sobre Diversitat Biològica fixà a Aichi 20 objectius globals per al període 2011-2020. La majoria d’aquests objectius no s’assoliran.

Pel que fa als Objectius de Desenvolupament Sostenible, el Report IPBES-2019 en valora 44. D’aquests, la meitat es veuen afectats per les tendències negatives en els ecosistemes naturals. Els objectius afectats tenen a veure amb la pobresa, la fam, la salut, l’aigua, les ciutats, el clima, l’oceà i la terra.

Els indicadors que segueixen els pobles indígenes i les comunitats locals també manifesten en una proporció elevada (72%) tendències negatives.

Lligams:

Intergovernmental Science-Policy Platform on Biodiversity and Ecosystem Services (IPBES).

Publicat dins de 2. La Terra | Deixa un comentari