Virologia: La pandèmia de covid-19 hauria produït a hores d’ara més de 120.000 defuncions. El nombre de casos actius és de més de 1,3 milions, amb més de 50.000 casos greus o crítics. A escala mundial som encara lluny del pic d’aquesta pandèmia. Més de 500 assaigs clínics investiguen aspectes relacionats amb aquesta malaltia emergent. Quan fa poc de tres mesos que s’identificà l’agent causal de la malaltia, un nou coronavirus (HCoV-19) resulta lògic que encara no s’hagi trobat un tractament efectiu, tal com constaten en una revisió a la revista JAMA un grup de metges encapçalats per James M. Sanders. És cert que el coneixement previ de coronavirus com el SARS-CoV i el MERS-CoV han ajudat a identificar una sèrie de dianes terapèutiques, i que estudis com el de Gordon et al. (2020) indiquen el remdesivir com una teràpies més prometedores (hi ha 10 assaigs clínics en curs). Però d’altres fàrmacs prometedors s’han quedat pel camí, com l’oseltamivir; uns altres ja no són recomanats per al covid-19, com els corticosteroids; d’altres com els inhibidors de l’enzim convertidor de l’angiotensina (l’ACE2 és la porta d’entrada cel·lular del virus) o antagonistes de receptors de l’angiotensina no semblen rebre el suport de l’evidència clínica. Sanders et al. insisteixen en el fet que és precisament per la gravetat d’aquesta amenaça (potser la més greu des de la pandèmia de grip del 1918) la que fa necessària l’obtenció de resultats d’alta qualitat a través d’aquest gran volum d’assaigs clínics accelerats.
Esquema de replicació dels coronavirus
La coronavirosi 2019
Allò que el desembre del 2019 era un brot local de pneumònia a Wuhan, és ara una pandèmia. Des del mes de gener hom sap que l’agent causal és un betacoronavirus, classificat en la mateixa espècie virològica que el SARS-CoV (que produí un brot de síndrome respiratori agut sever en el 2002). S’afegeix aquest virus als quatre coronavirus humans endèmics i a un altre coronavirus epidèmic, el MERS-CoV. Però si el MERS és una malaltia zoonòtica, la COVID-19 és una malaltia essencialment transmesa entre éssers humans a través del contacte directe o indirecte de gotetes respiratòries.
Encara no ha estat aclarit com el SARS-CoV-2 (HCoV-19) arribà a infectar per primera vegada l’espècie humana. Els estudis genòmics que s’han fet sobre el SARS-CoV-2 han pogut determinar una notable estabilitat.
Malgrat la intensitat de presentació d’assaigs clínics, el cas és que actualment no hi ha cap tractament que s’hagi demostrat efectiu davant casos sospitosos o confirmats de COVID-19, ni tampoc cap teràpia profilàctica.
Una revisió de la bibliografia
La revisió bibliogràfica feta per Sanders et al. abasta els articles en llengua anglesa registrats a PubMed abans del 25 de març del 2020. Com a termes de cerca han fet servir “coronavirus”, “severe acute respiratory syndrome coronavirus 2”, “2019-nCoV”, “SARS-CoV-2”, “SARS-CoV”, “MERS-CoV” i “COVID-19” combinats amb “treatment” i “pharmacology”.
En total foren trobats 1315 articles. En la revisió es decidí incloure també reports de casos, sèries de casos i articles de revisió. També es realitzà una recerca a ClinicalTrials.gov a la recerca d’assaigs sobre “coronavirus infection”.
Dianes terapèutiques contra el SARS-CoV-2
Com els altres coronavirus, el SARS-CoV-2 és un virus embolcallat de cadena única d’ARN. La proteïna de l’espiga (S) és la proteïna estructural més important en l’entrada a la cèl·lula, a través de la interacció entre aquesta proteïna viral S i el receptor de l’hoste ACE2 (l’enzim 2 de conversió de l’angiotensina). La interacció S-ACE2 precipita l’endocitosi del virió, a través de la participació, entre d’altres, de la proteasa de l’hoste TMPRSS2. El genoma viral comença després a expressar-se, amb la síntesi de poliproteïnes virals, entre els quals hi ha el complex replicasa-transcriptasa. És l’ARN polimerasa ARN dependent (RdRp) d’aquest complex viral l’enzim encarregat de la replicació de l’ARN viral. Més endavant és el torn de la síntesis de proteïnes virals estructurals que, juntament amb l’ARN viral, són ensamblades i alliberades en forma de nous virions.
Les proteïnes no-estructurals del virus (proteasa tipus 3-quimiotripsina, proteasa tipus papaïna, RdRp) són una diana terapèutica interessant. Comparteixen força homologia amb les del SARS-CoV i les del MERS-CoV.
També constitueixen una diana terapèutica encara més òbvia les etapes d’entrada viral.
Més enllà de les dianes virològiques, hi ha interès en les dianes basades en la regulació del sistema immunitari de l’hoste.
Els assaigs clínics en curs
A començament d’abril, ClinicalTrials.gov registrava 351 assaigs actius, 291 dels quals eren específics del covid-19. D’aquests 291, n’hi havia 109 que contemplaven teràpia farmacològica per al tractament de covid-19 en pacients adults. Dels 109 assaigs citats, 82 eren estudis intervencionals, 29 dels quals tenien un control amb grup placebo. Els assaigs clínics indicats abastaven totes les fases d’investigació: fase 1 (4 assaigs), fase 2 (36), fase 3 (36) i fase 4 (11).
Els tractaments que s’utilitzaren en el seu moment contra el SARS o, actualment, contra el MERS, són candidats potencials també per al COVID-19. El problema és que ni el SARS ni el MERS tenen tampoc un tractament eficaç.
Cloroquina i hidroxicloroquina
Aquests fàrmacs tenen un llarg historial en la prevenció i tractament de la malària, i en el tractament de malalties inflamatòries cròniques (lupus eritematós sistèmic, artritis reumatoide). El mecanisme d’acció podria consistir en la inhibició de la glicosilació de receptors, del processament proteolític i de l’acidificació endosomal. Aquests mecanismes també es relacionarien amb els efectes immunomodulatoris (atenuació de citocines, inhibició de l’autofàgia, reducció de l’activitat lisosomal).
Els estudis in vitro indiquen que la cloroquina té una EC50 sobre la proliferació del SARS-CoV-2 en concentracions micromolars, i la hidrocloroquina encara seria més efectiva.
Els estudis publicats sobre l’ús d’aquests fàrmacs en pacients de covid-19, per bé que semblen prometedors, no ofereixen la capacitat d’arribar a conclusions fermes. Queden pendents de resoldre qüestions sobre les contraindicacions (cardiotoxicitat, etc.).
Lopinavir, ritonavir i altres antiretrovirals
La combinació de lopinavir i ritonavir s’utilitza de manera provada en el tractament de la infecció pel virus de la immunodeficiència humana (VIH). Són inhibidors de la proteasa retroviral, però també actuen in vitro contra la proteasa 3-quimiotripsina del SARS-CoV i del MERS-CoV.
S’han reportat diversos casos d’ús d’aquesta combinació d’antiretrovirals en el tractament de pacients de covid-19. Però les dades globals no semblen indicar que sigui un tractament efectiu contra el SARS-CoV-2.
La combinació darunavir/cobicistat és objecte d’un assaig clínic a la Xina.
Ribavirina i altres antivirals
La ribavirina és un anàleg de guanina que inhibeix la RdRp. La seva toxicitat, però, sembla que limitarà el seu ús contra el covid-19, en el millor dels casos, a teràpies de combinació.
L’oseltamivir és un inhibidor de la neuraminidasa. Utilitzat en els primers moments de l’epidèmia de covid-19 no sembla gaire efectiu.
L’umifenovir (o arbidol) és un inhibidor específic de la interacció entre la proteïna S i l’ACE2. Hom estudia la seva aplicació en el tractament i prevenció de covid-19, però manquen els resultats dels assaigs clínics que s’han iniciat a la Xina.
Altres fàrmacs
L’interferó alfa i beta han estat investigats en el MERS. A la Xina hom els proposa com a alternativa en combinació amb altres fàrmacs.
Diversos immunomoduladors han rebut interès en el tractament del covid-19, com és el cas del baricitinib, l’imatinib, el dasatinib o la ciclosoporina.
La nitazoxinada, fàrmac utilitzat contra infestacions helmíntiques, té activitat anti-SARS-CoV-2 in vitro.<7p>
El mesilat de camostat interfereix in vitro en la infecció de coronavirus a través de la inhibició de la TMPRSS2.
El remdesivir
El remdesivir (GS-5734) fou desenvolupat com a inhibidor general de la RdRp d’un ampli espectre de virus. Els estudis in vitro indiquen que és efectiu contra el SARS-CoV-2 a concentracions micromolars. Els estudis clínics de fase 1 indiquen que és un fàrmac ben tolerat i sense indicis de toxicitat hepàtica o renal.
El favipiravir
El favipiravir (T-704) també actua com a inhibidor de la RdRp.
Les teràpies de suport
Entre les teràpies de suport que han rebut atenció davant de la crisi del covid-19 destaquen els corticosteroids, els agents immunomodulador (inhibidors o blocadors de citocines) i la teràpia amb immunoglobulines.
En el cas dels corticosteroids, sembla que l’efecte positiu de la inhibició de la resposta inflamatòria és més que compensat pels efectes adversos de limitar la capacitat de l’organisme d’eliminar el SARS-CoV-2.
Pel que fa a agents que contrarestin la “tempesta de citocines”, hi ha interès en els anticossos monoclonals contra la interleucina-6 (IL-6), com ara el tocilizumab o el sarilumab. Diversos assaigs clínics l’estudien el tocilizumab en solitari o en tractament combinat.
La teràpia amb immunoglobulines consisteix en l’ús d’anticossos procedents de pacients recuperats de covid-19. S’ha provat aquesta teràpia en diversos casos greus de covid-19.
Lligams:
– Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). James M. Sanders, Marguerite L. Monogue, Tomasz Z. Jodlowski, James B. Cutrell. JAMA (2020)
