Tres estratègies terapèutiques per al melanoma avançat: virus oncolítics, el GM-CSF i el bloqueig del PD-1

Aquests dies se celebra a Xicago el Congrés de la Societat Americana d’Oncologia (ASCO). En un comunicat s’exposen tres immunoteràpies experimentals que han estat assajades en casos de melanoma avançat. D’aquestes tres immunoteràpies, la primera consisteix en el virus oncolític T-VEC (fa uns dies parlàvem de les viroteràpies en el càncer). Les altres dues consisteixen en mecanismes de promoció de l’atac citotòxic que el propi sistema immunitari del pacient desencadena contra les cèl·lules tumorals. Hom parla, doncs, d’immunoteràpia. Fa moltes dècades que es parla d’immunoteràpia en el càncer. Pioners en el desenvolupament de quimioteràpies cancerígenes com Alfred Giner-Sorolla (1919-2005), ja dedicaren bona part dels seus estudis a estratègies de reforçament del sistema immunitari. Aquestes estratègies, de caràcter genèric, no reeixiren. En el paradigma actual de la immunoteràpia anticancerosa hom explota el coneixement molecular del sistema immunitari. En el 2011, aquesta línia de recerca rebé un impuls amb l’aprovació de l’ipilimumab, un anticòs bloquejador del CTLA4. El CTLA4 és un dels receptors presents en els limfòcits T auxiliars, a través del qual s’obre una via de senyalització inhibitòria/tolerant. En bloquejar el CTLA4, els limfòcits T que reconeixen específicament cèl·lules tumorals tendiran més fàcilment a desenvolupar una resposta antitumoral. No cal dir que aquestes estratègies immunoteràpiques tenen riscos potencials de generar respostes immunitàries descontrolades, i per això justament tota la cadena d’assaigs preclínics i clínics són fonamentals.

Els limfòcits T són les cèl·lules centrals del sistema immunitari específic. La interacció TCR-MHC1 n’és l’estímul principal. Existeixen, però, altres receptors de la superfície que contribueixen a destinar el limfòcit T estimulat bé a la inactivació/apoptosi o al desenvolupament de capacitats citotòxiques

Un assaig de fase III del T-VEC i del GM-CSF

L’estudi OPTiM és un assaig clínic que compara els efectes de dues teràpies, el virus oncolític T-VEC i la citocina GM-CSF, en casos de melanoma avançat. El T-VEC ja s’havia demostrat com a efectiu en assaigs de fase III en casos de melanoma. Les dades provisionals de l’OPTiM assenyala que la teràpia de T-VEC és més efectiva en termes de supervivència que no pas el GM-CSF. Val a dir que en el T-VEC, un herpesvirus resultat de l’enginyeria genètica, s’ha introduït el gen del GM-CSF, de manera que la producció d’aquesta citocina contribueix addicionalment a l’efecte oncolític. Més que no pas la mort directa de les cèl·lules, el T-VEC és efectiu per la reacció inflamatòria que desencadena entre les cèl·lules tumorals, la qual cosa estimula el sistema immunitari.

Un assaig de fase II de la combinació de l’ipilimumab i el GM-CSF

L’estudi E1608 combina l’ús de l’ipilimumab a una major dosi que la de l’aprovació del 2011 amb el GM-CSF en casos de melanoma metastàtic. Els resultats després d’un any de l’inici de la teràpia mostren un efecte sinèrgic. Els efectes indesitjables de l’ipilimumab són atenuats, i l’efectivitat en termes de supervivència creix. Són millores molt parcials, donat la difícil situació d’aquests pacients, amb una mortalitat entre els pacients després d’un any de gairebé un terç.

L’ipilimumab és un immunoestimulador específic de limfòcits, en actuar a través del bloqueig del CTLA-4, i això mateix explica els seus efectes adversos (gastrointestinals, excretors, respiratoris), considerables encara que inferiors a la majoria d’agents citostàtics emprats en la quimioteràpia clàssica.

El GM-CSF és un immunoestimulador més genèric, que actua principalment sobre la producció de diversos tipus de leucòcits (limfòcits, monòcits, granulòcits). El GM-CSF també contribueix al recrutament de leucòcits en àrees d’inflamació activa. En la resposta immunitària contra els tumors, el sistema immune genèric i l’específic són igualment cabdals.

L’assaig de fase I del nivulomab

El nivulomab és un anticós monoclonal que bloqueja el PD-1. El PD-1 és un receptor present en la superfície dels limfòcits i que, en presència del seu ligand, el PD-1L, tramet senyals inhibitòries a l’interior cel·lular. En aquest sentit la via PD-1L/PD-1 actua de forma similar a la via B7/CTLA4. Si l’ipilimumab bloqueja la via B7/CTLA4, el nivulomab bloqueja la PD-1L/PD-1.

Les dades a llarg termini de l’assaig de fase I del nivulomab mostren una certa efectivitat en pacients amb melanoma metastàtic, assolint una supervivència mediana de 17 mesos. Els nivells de toxicitat del nivulomab (cutània, gastrointesinal, endocrina) semblen inferiors al de l’ipilimumab.

En l’actualitat, existeixen tres assajos clínics de fase III que avaluen el nivulomab. Hom aspira que el nivulomab s’afegeixi en pocs anys a l’ipilimumab en la incipient llista d’anticossos terapèutics immunoestimuladors aprovats en el tractament de fases avançades del melanoma i altres malalties tumorals.

Aquesta entrada ha esta publicada en General. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *

Aquest lloc utilitza Akismet per reduir el correu brossa. Aprendre com la informació del vostre comentari és processada