La mutació P301L del gen MAPT i una demència frontotemporal al Baix Llobregat

Mostres del Banc de Teixits Neurològics de l’Hospital Clínic i de l’Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) serviren per identificar retrospectivament tretze portadors de la mutació P301L del gen MAPT procedents tots ells del Baix Llobregat. Una sèrie d’investigadors de l’IDIBAPS, de l’Hospital Universitari de Bellvitge, de l’Institut Català de Neurociències Aplicades, de l’Hospital Benito Menni de Sant Boi de Llobregat, de la Universitat del País Basc, del Centro Hospitalar Lisboa Central i del Global Brain Health Institute, liderat per Sergi Borrego Écija han estudiat aquests casos i en reporten els trets clínico-patològics en un article publicat a la revista “Dementia and Geriatric Cognitive Disorders”. Els 13 portadors d’aquesta mutació mostren un fenotip clínico-patològic força homogeni, en forma d’una tauopatia associada a una demència que apareixia a l’entorn dels 50 anys. Els autors consideren que aquest fenotip podria ajudar al diagnòstic diferencial de casos similars basat en la realització del test genètic corresponent.

El gen MAPT

La proteïna tau fou descrita originàriament com una proteïna associada a microtúbuls (MAPT) essencial per a l’ensamblatge de la tubulina en aquestes estructures del citoesquelet (Cleveland et al., 1977). Les diferents isoformes de la proteïna tau són producte totes elles del gen MAPT. Goedert et al. (1988) identificaren la proteïna tau en filaments proteics presents en el còrtex frontal del cervell d’un pacient afectat per la malaltia d’Alzheimer. Amb els anys següent hom pogué definir tota una sèrie de malalties neurodenegeratives associats amb un agregació patològica de proteïna tau en complexos neurofibril·lars o gliofibril·lars. D’ací resultà el nom de tauopaties, distingit entre tauopaties primàries (on s’observen predominantment complexos neurofibril·lars) o secundàries (com és el cas de la malaltia d’Alzheimer).

No cal dir que això ha animat al llarg de les darreres tres dècades una intensa recerca sobre el gen MAPT, facilitada alhora per la millora continuada experimentada per les tècniques d’anàlisi genètica. Borrego-Écija treballa a la Unitat de Malaltia d’Alzheimer i Altres Malalties Cognitives de l’IDIBAPS. Una línia de recerca consisteix en l’estudi genètic de les mostres dipositades en l’esmentat Banc de Teixits Neurològics.

La mutació P301L del gen MAPT

Heutink et al. (1997) descrigueren en un estudi sobre la demència frontotemporal als Països Baixos una mutació en l’exó 10 del gen MAPT que conduïa a una mutació en la seqüència proteica corresponent: en la posició 301 per comptes de prolina apareixia una leucina. Aquesta mutació (PRO301LEU o P301L) s’associava a una demència frontotemporal progressiva amb parkinsonisme.

En examinar mostres del Banc de Teixits, Borrego-Écija et al. identificaren la mutació P301L del gen MAPT en 13 individus, tots ells procedents de la comarca del Baix Llobregat.

Una revisió demogràfica i clínica retrospectiva

De manera retrospectiva, Borrego-Écija et al revisaren retrospectivament característiques demogràfiques i clíniques dels 13 individus portadors de la mutació P301L del gen MAPT. Disposaren d’una caracterització neuropatològica detallada de 9 dels 13 individus. Contactaren amb familiars i, els qui ho acceptaren, participaren en un estudi per investigar l’origen d’aquesta mutació. Per fer-ho, estudiaren 20 polimorfismes mononucleotídics en el gen MAPT.

Una demència frontotemporal amb degeneració lobular associada a una tauopatia glial globular

La demència iniciava el seu curs a una edat mitjana de 51 anys, i amb una supervivència mitjana posterior de tan sols 7 anys. Els primers símptomes eren canvis comportamentuals (54%), problemes de llenguatge (31%) i pèrdua de memòria (15%). En vora la meitat dels casos (46%) hi aparegué parkinsonisme (tremolors, bradicinèsia, rigidesa, inestabilitat postural).

En tots els casos analitzats apareixia una extensa tauopatia neuronal i glial. Es tractava d’una tauopatia 4R, associada a l’exon 10 de la proteïna MAPT. Aquesta acumulació es presentava en forma dels anomenats mini-cossos de Pick de manera característica en gyrus dentat.

Dibuix d’un tall sagital de cervell. El “gyrus dentatus” és una de les estructures de l’hipocamp.

Hi havia una degeneració (atròfia) dels lòbuls frontal i temporal. Aquesta degeneració s’associava amb la tauopatia, explicable per la mutació P301L del gen MAPT del cromosoma 17. En un dels subjectes, a més, s’hi trobaven inclusions globulars glials de proteïna tau-4R.

Tots els portadors de la mutació mostraven el mateix haplotip del gen MAPT d’acord amb els 20 polimorfismes estudiats. Això indica un ancestre comú relativament recent a la mateixa comarca del Baix Llobregat. Aquest ancestre hauria estat el primer portador de la mutació i l’hauria transmesa als seus descendents. La mutació és de caràcter dominant, és a dir que pot conduir a la malaltia en heterozigosi. La penetrància, però, sembla incompleta i el fet que aparegui ja després de l’edat reproductiva impedeix que generi un efecte contra-selectiu notable.

Test genètic

La mutació P301L es troba present en diverses poblacions europees. El fet que ara se l’hagi descrita en un grup familiar procedent del Baix Llobregat, segons els autors, hauria d’ajudar al diagnòstic diferencial de persones originàries d’aquesta comarca que mostrin símptomes de degeneració neurològica frontal-temporal. En l’actualitat no hi ha cura per a la demència frontotemporal, ni tan sols per enlentir-ne la progressió. Els tractaments farmacològics (antidepressius, antipsicòtics) i de teràpia de llenguatge s’adrecen exclusivament a gestionar-ne els símptomes.



Aquesta entrada ha esta publicada en 3. La Vida. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *