El control molecular del ritme circadià (Hall, Rosbash, Young; Premi Nobel de Fisiologia, 2017)

Avui l’Assemblea Nobel del Karolinska Institute ha anunciat la concessió del Premi Nobel de Fisiologia a Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash i Michael W. Young “per descobertes de mecanismes moleculars que controlen el ritme circadià“. Els tres autors identificaren en els anys 1980 i 1990 els mecanismes moleculars d’un dels sistemes de control, PER-TIM-DBT, del ritme circadià en Drosophila.

Esquema de proteïnes implicades en el cicle circadià de Drosophila. Les proteïnes PER i TIM tenen la capacitat de formar complexos en el citoplasma que són translocats en el nucli on inhibiran l’expressió del gen period (responsable de la síntesi de la proteïna PER). Això suposa una retroalimentació negativa del producte traduccional sobre la transcripció. Existeixen altres proteïnes que modulen aquesta relació (DBT, CRY, CLK, CYC, VRI, PDP1). En mamífers, la regulació és més complexa pel fet que aquests gens es troben per duplicat o triplicat. Així el gen period de Drosophila té tres homòlegs en el genoma humà: PER1, PER2 i PER3.

Jeffrey C. Hall

Jeffrey C. Hall (*Brooklyn, 3.5.1945). Fill d’un reporter d’Associated Press destinat a cobrir el Senat, va créixer a Washington D. C. En el 1963 es matriculà a l’Amherst College amb la intenció de graduar-se en medicina. De la mà de Philip Ives s’inicià en l’ús de la mosca del vinagre (Drosophila) en la recerca de biologia molecular. Així estudià la recombinació genètica i la translocació molecular. Prengué la decisió de graduar-se en biologia a la University of Washington in Seattle, amb èmfasi en la genètica. En el laboratori de Lawrence Sandler treballà en el 1967 en els canvis enzimàtics associats amb l’edat i en el control genètic dels cromosomes durant la meiosi. Sota la influència de Hershel Roman, després de doctorar-se, anà a treballar en el grup de Seymour Benzer en el California Institute of Technology (1971), on treballà en neuroanatomia i neuroquímica en Drosophila. En el 1974 passà a la Brandeis University com a professor ajudant de biologia. En el 2002 passà a la University of Maine. Els reconeixements formals de les seves contribucions en la cronobiologia molecular li han arribat tard quan, fastiguejat, ja fa anys que abandonà aquest camp de recerca.

Michael Rosbash

Michael Rosbash (*Kansas City, 7.3.1944) nasqué en una família judeo-alemanya instal·lada a Missouri en el 1938. El 1946 passaren a Boston. Rosbash ingressà al Caltech amb la intenció de graduar-se en matemàtiques, però s’orientà cap a la bioquímica després d’una estada estival al laboratori de Norman Davidson. Graduat en química al Caltech (1965), féu una estada d’un any a l’Institut de Biologie Physico-Chmimique de París. Es doctorà en biofísica al Massachusetts Institute of Technology (1970). Féu un post-doctorat en genètica a la University of Edinburgh i, el 1974, passà a la Brandeis University. En les darreres quatre dècades, Rosbash ha estudiat com el processament d’ARNm participa en la regulació dels gens implicats en els ritmes circadians.

Michael W. Young

Michael W. Young (*Miami, 28.3.1949) fou fill d’un matrimoni format per un agent de vendes de la Olin Mathieson Chemical Corporation i una secretària d’un despatx d’advocats, que l’encoratjaren en la vocació científica. La família es traslladà més tard a Dallas. Estudià a la Universitat de Texas (graduat en 1971 i doctorat en genètica en el 1975), on conegué Laurel Eckhardt, amb qui tindria dues filles. Tots dos passaren després a la Stanford University, ell com a estudiant de postdoctorat i ella com a doctoranda. El 1978 passà a la Rockefeller University de Nova York, en la qual esdevingué professor associat (1984) i professor titular (1988)

El control molecular del ritme circadià

En els anys 1970, Seymour Benzer i Ronald Konopka treballaren en la identificació dels gens responsables del ritme circadià en Drosophila. Recercaren mutants i identificaren un, al que denominaren “period”, que tenia una alteració en aquest ritme. En els anys següents s’identificaren tres classes de mutants del gen per:
perl: el cicle circadià de comportament segueix un període de 29 hores (i no de 24).
pers: el cicle circadià de comportament segueix un període de 19 hores.
per0: no segueixen cap cicle circadià.

Jeffrey Hall i Bambos Kyriacou mostraren com aquests mutants tenien alterats altres comportaments rítmics, vinculats als rituals masculins de corteig de Drosophila.

En el 1984, els grups de Jeffrey Hall i Michael Rosbash, a la Brandeis University (Zehring et al., 1984), i el de Michael Young, a Stanford (Bargiello et al., 1984), reeixiren en la clonació del gen period i la identificació del seu producte genètic, la proteïna PER. El grup de Hall i Rosbash descobrí que els nivells de la proteïna PER creixien durant la nit, i patien una degradació durant les hores diürnes (Siwicki et al., 1988).

D’acord amb els nivells d’ARNm, Hall i Rosbash pensaren que aquest patró circadià podia deure’s amb una retroalimentació transcripció-traducció negativa, és a dir que la proteïna PER tingués un efecte inhibitori sobre el gen period (Hardin et al., 1990). Així l’acumulació de la proteïna PER conduiria eventualment al bloqueig de l’expressió del gen, sense la qual la proteïna PER deixaria de sintetitzar-se i els seus nivells baixarien fins a fer que aquest bloqueig del gen fos aixecat. Aquesta hipòtesi rebé un suport quan detectaren que la proteïna PER es localitzava predominantment en el nucli cel·lular (Liu et al., 1992).

En el 1994, el grup de Young descobrí un segon gen implicat en el ritme circadià de Drosophila, al que denominà timeless (Vosshall et al, 1994). El producte d’aquest gen, la proteïna TIM tenia la capacitat d’unir-se a la proteïna PER; el complex format era translocat al nucli cel·lular i era el responsable del bloqueig de l’expressió del gen period.

El grup de Young identificà després un tercer gen, doubletime (Price et al., 1998). El producte d’aquest gen, la proteïna DBT retardava l’acumulació de la proteïna PER. Aquesta modulació s’explica per l’activitat protein-cinasa de la DBT damunt del PER (Kloss et al, 1998).

Si bé el Nobel reconeix sobretot la tasca de Hall, Rosbash i Young a nivell molecular, aquests autors també han treballat la ritmicitat a nivell cel·lular i organogràfic. Així, si hom parla de “proteïnes rellotge”, també cal parlar de “neurones rellotge” en referència a aquelles neurones que presenten una activitat lligada a les oscil·lacions quantitatives de les proteïnes rellotges. Aquestes “neurones rellotge” com indica l’esquema es troben en diferents nuclis del cervell de Drosophila, i de manera diferent en el cervell de larves, pupes i adults.
Les neurones rellotge intervenen en el cicle circadià, però també en altres comportaments rítmics com les “cançons d’aparellament” que emeten els mascles brunzint els halteris



Aquesta entrada ha esta publicada en 3. La Vida. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *