L’herència neandertal en la resposta immunitària dels europeus moderns

Per explicar l’origen de les poblacions humanes modernes es conceberen al llarg del segle XX dues visions. La hipòtesi multiregional o policèntrica sosté que la diversitat actualment existent respon a la continuïtat relativa dels llinatges que es difongueren per Àfrica i des d’Àfrica fa 1,8-0,8 milions d’anys. La hipòtesi monogènica considera, però, que l’home anatòmicament modern té un origen més recent, situat a l’Àfrica de fa uns 100.000 anys. Entre mig hi hauria diversos models que combinen substitucions i creuaments. Actualment, hom tendeix a pensar en un model essencialment monogènic, bo i admetent que la barreja amb les poblacions eurasiàtiques arcaiques ha influït en les diferències regionals actualment existents. Aquestes diferències haurien estat promogudes en l’adaptació a les condicions regionals concretes dels climes extratropicals. La qüestió és sensible, ja que afecta teòricament el concepte mateix d’humanitat. Però la realitat imposada pel colonialisme eurocèntric no es pot reduir a esquemes mentals. En les planes de Nature, Alice B. Popejoy i Stephanie M. Fullerton alertaven que els estudis genòmics tenen un biaix que sobre-representa (en un 80%!) les poblacions eurodescendents. Sara Reardon torna sobre el tema per il·lustrar els riscos d’aquest biaix, i ho fa citant dos articles publicats a Cell. El primer article, coordinat per Luis B. Barreiro, estudia les diferències en la resposta transcriptòmica de macròfags primaris d’individus afrodescendents i eurodescendents davant de patògens bacterians. El segon article, coordinat per Lluis Quintana-Murci, estudia la resposta transcriptòmica de monòcits primaris d’individus afrodescendents i eurodescendents davant de diversos estímuls bacterians i virals. Les particularitats trobades en els individus eurodescendents es connecten en tots dos cas a la introgressió de gens d’origen neandertal que foren seleccionats favorablement en els europeus post-neandertals.

Macròfags

En l’article que encapçalen Yohann Nédélec, Joaquín Sanz i Golshid Baharian se’ns presenta una recerca feta amb macròfags. Les cèl·lules foren extretes de voluntaris que es presentaren a donar sang a l’Indiana Blood Center i que van signar un consentiment informat sobre l’estudi. Van seleccionar únicament voluntaris masculins “per evitar els efectes potencialment confonedors de les diferències específiques de sexe en les respostes immunitàries a la infecció“. Aquest és un bon exemple de biaix de gènere. Un altre criteri d’exclusió prèvia eren les persones que afirmaven patir alguna dolència o que eren sota medicació. Un criteri d’exclusió posterior foren els resultats positius per als virus de l’hepatitis B, de l’hepatitis C, VIH, virus West Nile. En total passaren aquest test 175 voluntaris, que tenien edats entre 18 i 55 anys. D’aquests, 76 s’identificaren ells mateixos com a “African-American” i 99 ho feien com a “European-American”. La mitjana dels dos grups era similar (34-35).

L’extracció dels monòcits a fa a partir de la línia blanca que separa la fracció corpuscular i la plasmàtica en la sang centrifugada, que en anglès rep el nom de “bluffy coat”.

Les cèl·lules mononuclears foren seleccionades a través d’un sistema magnètic amb anticossos anti-CD14. Els monòcits primaris resultants foren cultivats durant 7 dies, reproduint les condicions que en els teixits fan que un monòcit torni macròfag. Per recuperar els macròfags resultants utilitzaren una citometria de flux selectiva per a les cèl·lules que presentaven marcadors CD1a, CD14, CD83 i nivells baixos de HLA-DR. Aquest és el fenotip típic dels macròfags no-activats.

Els macròfags de cada individu eren infectats in vitro amb un d’aquests dos bacteris: Salmonella typhimurium i Listeria monocytogenes. En el cas de la Salmonella s’utilitzà una relació 10:1 (10 bacteris per cada macròfag), i en el cas de la Listeria de 5:1. L’exposició als bacteris es feia durant 2 hores. Els investigadors procedien a fer comptatges de macròfags infectats i de bacteris infectants.

Per cada individu, es van fer llibreries transcriptòmiques dels macròfags infectats amb Salmonella, dels infectats amb Listeria i dels no-infectats. Cada llibreria es preparava a través de l’extracció d’ARN total de 100.000 cèl·lules.

De les mostres de sang de cada individu es va fer també una extracció d’ADN total. Cada individu fou genotipat d’aquesta manera per més de 4,6 milions de polimorfismes mononucleotídics. Val a dir que com que els donants de sang eren anònims no era possible vincular aquests genotips a les respostes que havien donat en el full de consentiment. Però amb el genotipat hom pot arribar a calcular el grau d’afrodescendència i eurodescendència de cada individu. Els individus autoidentificats com a “African American” tenen proporcions d’eurodescendència del 30% (que poden anar del 0,9% al 100%). Els individus autoidentificats com a “European American” tenen proporcions d’afrodescendència baixa, del 0,4% (que pot anar del 0% al 18%).

És a partir dels genotips que estudien possibles diferències per eurodescendència en l’expressió de 11.914 gens en els macròfags. Troben que un 30% dels gens mostren alguna diferència. És clar que la variança d’expressió entre els individus és explicable tan sols en un 8% en termes d’eurodescendència/afrodescendència. Alguns dels gens afectats són importants en la regulació de la immunitat innata, com és el cas del gen OAS1. Els macròfags d’individus afrodescendents tendeixen a oferir una major resposta transcriptòmica davant de la infecció bacteriana.

Una bona resposta dels macròfags a la infecció bacteriana presenta l’avantatge de contindre infeccions, però els processos pro-inflamatoris també tenen un cost. Hom ha suposat que en latituds temperades l’avantatge cedia pes al cost. En aquesta adaptació més que canvis genòmics estructurals hi jugarien un rol canvis reguladors. L’estudi assenyala unes 17 seqüències reguladores corresponents a introgressions adaptatives en aquest sentit. La majoria d’introgressions neandertals en el genoma dels cromanyons devia ser deletèria, de manera que es tendí a conservar únicament aquells elements que produïen un avantatge selectiu. Els resultats d’aquest estudi es poden analitzar a la pàgina web interactiva “immunpop“.

Monòcits

L’estudi que encapçalen Hélène Quach, Maxime Rotival, Julien Pothlichet i Yong-Hwee Eddie Loh treballa amb monòcits primaris, és a dir un pas per sota en la diferenciació cel·lular respecte l’estudi anterior. Recrutaren els seus voluntaris al Centre de Vaccinologia (CEVAC) de l’Hospital Universitari de Gent (Flandes Oriental). Com en l’estudi anterior, els voluntaris havien d’ésser homes. També hi havia restriccions per edat (19-50 anys) i de salut (“nominalment sans”). Dels voluntaris que signaren el consentiment informat, s’exclogueren encara els que presentaven anticossos contra el VIH, el virus de l’hepatitis B o el virus de l’hepatitis C. Aturaren el recrutament quan ja havien aconseguit 200 donants, 100 autoqualificats d’eurodescendents i 100 autoqualificats d’afrodescents. Tots ells eren residents a Bèlgica.

De cada voluntari s’extragueren 300 mL de sang. Per gradient de densitat s’extragué la fracció de leucòcits mononuclears. Les cèl·lules conservades en sèrum fetal boví a una densitat de 50 milions per mL foren congelades i enviades a l’Institut Pasteur.

A l’Institut Pasteur es va fer l’extracció dels monòcits, seleccionats com en l’estudi anterior a través d’un mètode magnètic amb anticossos anti-CD14. Per cada donador se sembraren cinc flascons de 25 cm2, cadascun amb 6 milions de monòcits en 9 mL de medi.

Els cinc tractaments eren els següents: a) un control; b) una exposició a 1 ng/mL de lipopolisacàrid d’Escherichia coli (activador de TLR4 en el monòcit); c) una exposició a 0,2 ug/mL de la lipoproteïna sintètica Pam3CSK4 (activador de TLR1/2, detector genèric de components bacterians); d) una exposició a 0,3 ug/mL de la imidazoquinolina R848 (activador de TLR7/8, detector genèric d’ADN viral); e) una exposició al virus de la grip A/USSR/90/1977(H1N1) amb una taxa d’1 virió per cèl·lula.

El tractament durava 6 hores, després de les quals les cèl·lules eren recollides ràpidament, lisades i se’n feia una extracció d’ARN total per fer l’estudi transcriptòmic.

Pel que fa a l’estudi genòmic s’extreia l’ADN a partir de la fracció cel·lular no-monocítica de la mostra. El genotipat, com en l’estudi anterior, cobreix més de 4 milions de polimorfismes mononucleotídics.

L’estudi transcriptòmic posa de manifest unes 5.501 diferències basals en expressió entre el grup euro-descendent i l’afro-descendent. També identifiquen les diferències en expressió en els tractaments.

Les diferències transcriptòmiques foren creuades amb les diferències genòmiques per tal de trobar els elements reguladors resposables. La diferència genòmica entre les dues poblacions és menor que la diferència transcriptòmica: petits canvis en reguladors tenen un efecte multiplicador en la resposta transcriptòmica dels monòcits a estímuls.

Un exemple d’especificitat reguladora en la població europea es deu a la variant rs5743618 (I602S) del gen TLR1, que afecta l’expressió d’un bon nombre de gens vinculats a la resposta dels monòcits a components bacterians: CCL5, IL10, IL12B, PTGS2, BID, IKBKE, PAK1, etc.

Amb la ingent quantitat de dades recollides els autors poden comprovar si aquestes diferències es deuen a la mera deriva gènica o bé són el resultat d’una selecció positiva i, alhora, mesurar l’antiguitat d’aquesta selecció positiva. En general les diferències en la resposta immunitària dels eurodescendents s’explicarien per una selecció positiva d’al·lels procedents de la introgressió neandertal.

La bibliografia estima que la contribució genòmica dels neandertals a les poblacions europees actuals és del 2%. Ara bé, aquesta introgressió, com hem dit abans, ha estat subjecte de selecció positiva en els casos que oferia un avantatge adaptatiu a les condicions europees. Un exemple d’aquest haplotips arcaics assoleix una freqüència genotípica del 33,5% entre els europeus, mentre que és pràcticament inexistent en poblacions asiàtiques o africanes. Aquest haplotip participa en la regulació de la resposta del gen PNMA1 en monòcits exposats al virus de la grip.

Simplificant podríem dir que les poblacions eurodescendents han vist reduïda la resposta immunitària innata a components bacterians alhora que han augmentat la resposta immunitària innata a components vírics. Aquestes diferències són de caràcter quantitatiu i contribueixen també a explicar les diferències quantitatives en la incidència de diferents malalties autoimmunes. Per exemple, el lupus eritematós sistèmic és més prevalent i sever entre afro-descendents.

Lligams:

Genetic Ancestry and Natural Selection Drive Population Differences in Immune Responses to Pathogens. Yohann Nédélec, Joaquín Sanz, Golshid Baharian, Zachary A. Szpiech, Alain Pacis, Anne Dumaine, Jean-Christophe Grenier, Andrew Freiman, Aaron J. Sams, Steven Hebert, Ariane Pagé Sabourin, Francesca Luca, Ran Blekhman, Ryan D. Hernandez, Roger Pique-Regi, Jenny Tung, Vania Yotova, Luis B. Barreiro. Cell 167, p. 657-669.e21 (2016)

Genetic Adaptation and Neandertal Admixture Shaped the Immune System of Human Populations. Hélène Quach, Maxime Rotival, Julien Pothlichet, Yong-Hwee Eddie Loh, Michael Dannemann, Nora Zidane, Guillaume Laval, Etienne Patin, Christine Harmant, Marie Lopez, Matthieu Deschamps, Nadia Naffakh, Darragh Duffy, Anja Coen, Geert Leroux-Roels, Frederic Clément, Anne Boland, Jean-François Deleuze, Janet Kelso, Matthew L. Albert, Lluis Quintana-Murci. Cell 167, p.643-656.e17 (2016).



Aquesta entrada ha esta publicada en 3. La Vida. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *