Quan el metiloma humà fa cent anys: l’enyor de l’albada hipermetilada

Epigenètica: De la mateixa manera que, d’un conjunt d’arbres, en podem dir “arbram”, la biologia moderna empra el sufix -oma per referir-se a conjunts. El conjunt de gens d’un organisme (o d’una població, o d’un ecosistema) seria, doncs, el genoma. El mot genoma, però, es fa servir habitualment en el sentit de seqüència genètica, és a dir de l’alternança dels quatre tipus de nucleòtids (A, C, T, G) al llarg d’una molècula lineal d’àcid nucleic. Part de la informació continguda en el genoma, servirà per sintetitzar les proteïnes de l’organisme (o població, o ecosistema), és a dir, el proteoma. La relació entre genoma i proteoma és, però, dialèctica, ja que el proteoma (part del proteoma) determinarà el manteniment, replicació, transcripció i reparació del propi genoma. D’altra banda, la seqüència de bases nitrogenades no és l’únic factor variable en una cadena d’àcid nucleic. Si la genètica (molecular) s’ocupa de la seqüència nucleotídica, l’epigenètica s’ocupa dels altres aspectes: nivell d’enrotllament, substituents químics, interacció amb proteïnes i d’altres metabòlits (el metaboloma). Així cal parlar també d’un “epigenoma”, entès com el conjunt de totes les “modificacions” no-seqüencials que pot “patir” l’ADN. Un dels substituents químics esmentats més destacats són els grups metil (-CH3). La metilació de l’ADN i de les proteïnes que s’hi associen (particularment, les histones) influeix en els mecanismes de replicació, transcripció i reparació. Així doncs, una branca de l’epigenoma, és el “metiloma”. Les tècniques de seqüenciació de l’ADN han permès l’acumulació d’un munt de dades genòmiques. Pel que fa a les dades metilòmiques, hom disposa d’una derivació de la seqüenciació, que empra un tractament amb bisulfit. Aquest tractament afecta els nucleòtids metilats. La comparació de la seqüència obtinguda amb el bisulfit o sense, permet reconstruir la metilació de l’ADN. En els nostres dies, ja és possible fer anàlisis de seqüenciació amb bisulfit de genomes complets. Justament això és el que ha fet un grup d’investigadors encapçalat per Holger Heyn, Ning Li i Manel Esteller. En l’article que publica ara la revista PNAS, fan una comparació entre el metiloma nucleic de nou-nats i el de persones centenàries.

Esquema del funcionament de la seqüenciació amb bisulfit, que permet reconèixer la metilació de l’ADN nucleòtid a nucleòtid.

El metiloma i l’envelliment

De teories biològiques de l’envelliment n’hi ha per dar i vendre. Unes se centren en canvis metabòlics i d’altres en canvis proteics. Unes terceres posen l’accent en canvis nucleics. El punt de partida del grup de recerca de Manel Esteller, de l’Institut de Recerca Biomèdica de Bellvitge, i dels seus col•laboradors internacionals, és que cal complementar aquestes teories amb dades epigenètiques. En la genètica de l’envelliment hom ha insistit prou en el paper dels telòmers, de la telomerasa i de la connexió d’aquest sistema amb el límit de Hayflick (el límit de divisions que pot emprendre un llinatge cel•lular somàtic). En certa forma, la teoria mitocondrial/oxidativa propugnada clàssicament, entre d’altres, per Jaume Miquel, és una teoria epigenètica en el sentit que hi fa participar l’oxidació nucleotídica de l’ADN mitocondrial en l’amplificació del dany oxidatiu dels teixits.

La idea bàsica és que l’acumulació de canvis epigenètics (deriva epigenètica) en els diferents llinatges cel•lulars dels teixits adults acaba per disminuir les capacitats de regeneració, conduint als danys associats a la senescència.

L’experiment més cru amb el qual es testen les teories de l’envelliment és la comparació entre “animals joves” i “animals vells”. Cal posar-hi cura a garantir l’uniformitat de cohort entre els diferents punts d’edat, cosa gens fàcil, d’altra banda. Les diferències bioquímiques poden ésser molt subtils, la qual cosa convida a emprar extrems d’edat.

Entre nadons i centenaris

Així ho han fet aquests investigadors. Els “joves” són nadons. Els “vells” són centenaris. Quines diferències veuen en el metiloma nucleic?

L’ADN dels centenaris mostra un nivell de metilació globalment més reduït que en l’ADN dels nadons. Bona part de la metilació de l’ADN té lloc en els parells 5’CG3’, però en l’ADN centenari la correlació entre metilació i agregacions 5’CG3’ també és menor que en l’ADN dels nadons.

Aquesta tendència d’hipometilació de l’ADN centenari és força general, en tots els compartiments del genoma: promotors, exons, introns i regions intergèniques. La hipometilació és especialment severa en promotors pobres en 5’CG3’, i també en gens específics de teixit. Els promotors que presenten illes 5’CG3’ no pateixen tant la hipometilació associada a l’edat.

Una comparació entre nounats i nonagenaris

L’esperança de vida al naixement en les nostres societats se situa entre 70 i 80 anys. Només una minoria de la població arriba als 100 anys. No cal dir que factors genètics (i epigenètics) modulen considerablement la probabilitat d’arribar a centenari, sense per això menysprear els estils de vida. Per això, que és possible que els centenaris no siguin el millor reflex de l’evolució ontogènica del metiloma humà.

Per complementar les dades anteriors, els autors feren mà a una cohort més àmplia de nou-nats i de nonagenaris. En aquest cas estudiaren el nivell de metilació de 450.000 regions del genoma riques en CpG, una anàlisi en microarray menys prohibitiva que la seqüenciació completa. El grup de nonagenaris mostrava una menor metilació que els nou-nats.

Addicionalment, els investigadors feren anàlisis de seqüència completa i de microarrays a persones d’edat intermèdia. Com era d’esperar, en aquestes persones, el nivell de metilació de l’ADN és intermig entre els nounats i els nonagenaris/centenaris.

Els autors remarquen que es tracta del primer anàlisi de metilació d’ADN amb una resolució a nivell de nucleòtid individual que compara els dos extrems d’edat de la vida humana. Queda força a fer per veure la dinàmica de la hipometilació, i integrar aquestes dades amb les dades genètiques i metabòliques.

Aquesta entrada ha esta publicada en 3. La Vida. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *

Aquest lloc utilitza Akismet per reduir el correu brossa. Aprendre com la informació del vostre comentari és processada