La malaltia de Parkinson: els factors genètics de l’atac autoimmune a la substantia nigra

Genètica humana: Taye H. Hamza et al. publiquen a la revista Nature Genetics un article sobre els factors genètics i immunològics de la malaltia de Parkinson. La base funcional de la malaltia consisteix en una disfunció dels ganglis cerebrals implicats en el filtratge de les ordres motores que emanen de l’escorça cerebral. Concretament, el nucli cerebral afectat és la substantia nigra i, encara més concretament, les neurones afectades són les neurones dopaminèrgiques d’aquesta regió. D’ací, els resultats de la teràpia substitutiva de la dopamina (mitjançant levo-dopa). Quins factors, però, desencadenen la mort neuronal selectiva que hi ha al darrera de l’origen de la malaltia de Parkinson?

Una cohort de 2.000 individus

La voluntat de l’estudi de Hamza et al. és veure els factors genètics i immunològics de la malaltia de Parkinson d’aparició tardana en un nombre prou elevat i divers de pacients. En total, l’estudi ha reclutat mostres del NeuroGenetics Research Consortium (NGRC) de 2.000 casos de Parkinson i de 1.986 controls no-afectats. Uns i altres són procedents de diversos estats nord-americans.

Tres gens d’associació amb la malaltia de Parkinson d’aparició tardana

L’estudi d’associació o linkatge prova de veure quins marcadors del genoma humà es troben més o menys associats a la malaltia de Parkinson. Òbviament, correlació no és causació. Paga la pena, però, de repassar els tres gens que més associació mostren amb la malaltia:
– el gen SNCA (o alfa-sinucleïna). Es troba en el braç llarg del cromosoma 4 (regió 4q21). Els agregats d’alfa-sinucleïna són característiques d’una sèrie de patologies neurodegeneratives (anomenades, en conseqüència, “sinucleïnopaties”), entre elles la malaltia d’Alzheimer (és un component de les lesions amiloides d’aquesta patologia). Alguns casos de famílies afectades per una alta incidència de malaltia de Parkinson s’expliquen per mutacions en aquest gen. L’alfa-sinucleïna compleix diverses funcions en les neurones que l’expressen (regulació de l’expressió de receptors sinàptics, paper en la supervivència cel·lular, etc.).
– el gen MAPT es troba en el braç llarg del cromosoma 17 (regió 17q21.1). És el gen de la proteïna tau, un altre component de la substància amil·loide de malalties neurodegeneratives i, per tant, un altre element de connexió entre la malaltia d’Alzheimer i la malaltia de Parkinson. En condicions normals, és una proteïna del citoplasma neuronal, associada a microtúbuls i, per tant, als mecanismes de transport intraneuronal de vesícules.
– el gen GAK, situat en el braç curt del cromosoma 4 (regió 4p16), no és pas tan conegut com els dos anteriors. Fet i fet, l’article de Hamza és el segon en trobar aquesta associació. L’associació també és més feble, però això no vol dir que sigui mancada de rellevància si hom vol esbrinar els factors de mort neuronal que hi ha al darrera de les malalties neurodegeneratives. El gen GAK codifica per una protein-cinasa, associada a la ciclina G, i implicada, doncs, en els processos de control del cicle cel·lular (el cicle de replicació de l’ADN i de la divisió cel·lular). La immensa majoria de neurones es troben en una situació d’arrest o detenció del cicle cel·lular. Probablement, la proteïna GAK contribueix a aquesta detenció i a la prevenció de la mort cel·lular.

Una associació amb la regió HLA: una connexió amb el sistema immunològic

El més interessant de l’estudi de Hamza et al., no és la confirmació de les connexions genètiques abans esmentades. El més interessant que han trobat una associació abans desconeguda amb la regió HLA.

Aquesta regió genòmica es troba en el braç curt del cromosoma 6. De fet consisteix en la repetició d’un gran nombre de gens que pertanyen a una mateixa família. Les sigles HLA volen dir, en anglès, “antigen d’histocompatibilitat”. Són proteïnes de la membrana cel·lular que trobem expressades en gairebé tots els teixits. Foren descobertes quan s’investigaren les causes del rebuig de teixits i òrgans transplantats. La gran variabilitat al·lèlica d’aquests gens, fa que cada individu tingui una signatura determinada de proteïnes HLA. Com més allunyada sigui la signatura entre dos individus, més difícilment viables seran el transplantament mutu de teixits.

La funció de les proteïnes HLA té a veure amb la presentació d’antígens. Les proteïna HLA són “llegides” per les cèl·lules immunitàries. És en les proteïnes HLA on les cèl·lules immunitàries troben els senyals que indiquen si han d’atacar o tolerar aquests teixits. En les respostes autoimmunes, els teixits són atacats i destruïts per les mateixes cèl·lules immunitàries. Hom sap que aquest procés d’atac autoimmune és al darrera de la insuficiència pancreàtica que dóna lloc a la diabetis de tipus I. En el cas del Parkinson, però, el paper de l’atac autoimmune no és pas tan clar.

L’associació de la regió HLA amb el fet de ser pacient o no de Parkinson no s’havia detectat fins ara, per la manca d’estudis prou potents. Es tracta d’una associació feble, però prou constant tant si s’analitza el grup sencer, com si se’l fragmenta d’acord amb diversos criteris. L’associació és relativament més elevada en aquells casos de Parkinson que es consideren esporàdics (sense cap antecedent familiar) o tardans.

La variant rs3129882

De les diverses variants dels gens de la regió HLA, la que mostra una associació més elevada amb el Parkinson és la variant rs3129882, corresponent al gen HLA-DRA. Aquesta variant comporta canvis en l’expressió d’altres gens de la família (HLA-DR i HLA-DQ).

No serà sobrer recordar que associacions genètiques d’aquesta no signifiquen en absolut que els portadors de la variant tinguin un risc realment rellevant per a la vida pràctica de patir Parkinson. Les exageracions vulgaritzadores que s’han fet, per exemple, quant a l’apolipoproteïna E4 (variació absolutament normal) i la malaltia d’Alzheimer, aconsellen sempre remarcar això.

El que sí remarquen els autors és que “l’associació genètica amb HLA dóna suport a la implicació del sistema immune en la malaltia de Parkinson”. També, afegeixen els autors, això obre noves oportunitat per al desenvolupament de fàrmacs. És clar que per això caldria saber fins quin punt l’atac autoimmune participa de l’agreujament de la malaltia de Parkinson una vegada aquesta ja s’ha establert.

Aquesta entrada ha esta publicada en General. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *

Aquest lloc utilitza Akismet per reduir el correu brossa. Aprendre com la informació del vostre comentari és processada