De receptors, motors i memòries (la miosina Vb i la plasticitat post-sinàptica)

Neurologia molecular: Cogito ergo sum. Som el que pensem. O, potser, per millor dir, som el que recordem. La capacitat de memòria a curt termini lliga el nostre present. La memòria detallada a llarg termini ens lliga al passat. I les memòries menys detallades i més mecàniques fan possible que adquirim destresa en les tasques quotidianes. Totes aquestes memòries parteixen de l’experiència. A nivell molecular i cel·lular, la base de l’experiència (visual, auditiva, olfactiva, gustativa, termoreceptora, mecanoreceptora, etc.) és relativament ben coneguda i tenim una certa idea (per bé que incompleta) de com la llum, el so, les substàncies químiques, les alteracions mecàniques i tèrmiques, es converteixen en impulsos nerviosos. També coneixem, amb força detall, com es transmeten aquests impulsos nerviosos i quina és l’arquitectura general de les parts sensorial i motora del nostre sistema nerviós. Però, i la memòria? Quines són les bases moleculars i cel·lulars de la memòria? Els neurobiòlegs fa dècades que pensen que la base de la memòria s’ha de trobar en les alteracions cumulatives que les experiències (els inputs) produeixen en les unitats bàsiques del sistema nerviós: la neurona (la cèl·lula nerviosa) i la sinapsi (la regió de connexió entre neurones). Per exemple, hom sap que hi ha determinats tipus de sinapsis que, en guanyar activitat, adquireixen potència a llarg termini (LTP, en l’acrònim anglès). La revista Cell publica aquesta setmana un interessant article del grup de Michael D. Ehlers sobre la maquinària molecular de la LTP.

La sinapsi típica connecta l’axó d’una neurona (la neurona pre-sinàptica, a dalt del gràfic) amb una dendrita d’una altra neurona (la neurona post-sinàptica). El laboratori d’Ehlers estudia les interrelacions que es produeixen entre el citosquelet de la neurona post-sinàptica i el sistema de membranes (membrana citoplasmàtica i endomembranes). Aquestes interrelacions determinen la quantitat de receptors sinàptics de la neurona post-sinàptica i per tant la susceptibilitat de la sinapsi de transmetre informació.

Els receptors

En el cervell de mamífers, el fenomen de potenciació a llarg termini (LTP) que més implicat sembla en la memòria és el que té lloc en les sinapsis glutamaèrgiques de tipus excitador. Són glutamaèrgiques perquè la comunicació interneuronal en la sinapsi es realitza a través del glutamat: l’impuls nerviós de la neurona pre-sinàptica es transforma en un alliberament de glutamat a l’espai sinàptic, i la neurona post-sinàptica disposa de receptors de glutamat que responen a la presència d’aquest aminoàcid.

Estructura molecular de l’àcid glutàmic (en negre, àtoms de carboni; en blanc, àtoms d’hidrogen; en vermell, àtoms d’oxigen; i en blau, l’àtom de nitrogen). A pH fisiològic l’àcid glutàmic es troba en forma de glutamat (és a dir, sense els dos hidrogens units als àtoms d’oxigen). El glutamat és un dels 20 aminoàcids que integren les proteïnes de tots els organismes. A banda d’aquesta funció proteica, el glutamat lliure actua com a neurotransmisor en sinapsis excitadores del sistema nerviós central. De particular interès per als estudis sobre memòria a llarg termini són les sinapsis CA1 de l’hipocamp.

Diem que les sinapsis glutamaèrgiques són excitadores perquè l’impuls nerviós de la neurona pre-sinàptica es tradueix en una tendència més elevada de formació d’impuls nerviós (excitació) en la neurona post-sinàptica. Si continuem amb vocabulari, podem dir que la neurona pre-sinàptica, en aquests casos, és una neurona glutamaèrgica (perquè produeix glutamat en les seves terminacions axonals quan es troba excitada), i que la neurona post-sinàptica és una neurona glutamaceptica (perquè és sensible al glutamat). La glutamaceptivitat de la neurona post-sinàptica s’explica perquè en el sector de la seva membrana que forma part de la sinapsi trobem una sèrie de receptors glutamaceptius:

receptor NMDA: quan el glutamat s’uneix a aquesta proteïna de membrana, la proteïna adopta una conformació que permet l’entrada a la cèl·lula d’un corrent de calci (Ca2+).

receptor AMPA: quan el glutamat s’uneix a aquesta proteïna, també es produeix un corrent iònic, no únicament de Ca2+, sinó també de sodi (Na+) i potassi (K+).

L’entrada iònica que desencadenen aquests receptors en unir-se a glutamat afavoreix la despolarització de la membrana de la cèl·lula post-sinàptica i, en conseqüència, de la formació d’un impuls nerviós. En resum, l’impuls nerviós de la cèl·lula pre-sinàptica genera un augment de glutamat en la sinapsi, i l’augment de glutamat en la sinapsi augmenta la susceptibilitat de la neurona post-sinàptica de generar un impuls nerviós.

La potenciació a llarg termini fa que una sinapsi que sigui especialment activa (és a dir tingui una càrrega de glutamat contínuament elevada) es potenciï mitjançant l’augment de receptors AMPA en la neurona post-sinàptica. De fet una sobreactivitat puntual d’una sinapsi excitadora pot comportar una potenciació d’aquesta sinapsi durant un temps perllongat (hores, dies, setmanes). Aquesta plasticitat sinàptica (la capacitat de modificar la força d’una sinapsi d’acord amb la seva activitat) depèn d’una complexa sèrie d’elements cel·lulars. D’alguna manera, una entrada puntual de calci ha de produir un augment de receptors AMPA en la membrana.

El tràfic de vesícules

Com totes les cèl·lules, les neurones són delimitades per una membrana semipermeable, formada per una doble capa de fosfolípids. Aquesta membrana separa l’espai intern de la cèl·lula (el citoplasma) de l’exterior, i per això rep el nom de membrana citoplasmàtica. Els receptors NMDA i AMPA són un exemple d’aquestes proteïnes de membrana. Però la membrana citoplasmàtica és únicament l’element extern de tot un sistema de membranes, que inclou una llarga sèrie de vesícules i reticles endomembranosos. De fet, els receptors NMDA i AMPA es fabriquen en aquestes endomembranes. Un tràfic continu de vesícules comunica, en les dues direccions, de les endomembranes amb les membranes citoplasmàtiques.

De fet, una forma de regular la quantitat de receptors AMPA de la neurona post-sinàptica és aquest tràfic. Si predomina el tràfic selectiu des de la membrana citoplasmàtica a les endomembranes, el nombre de receptors AMPA amb capacitat d’actuar disminuirà. I, si predomina el transport en sentit invers, el nombre de receptors AMPA disponibles augmentarà.

Els motors

Però és justament aquest transport selectiu l’element pitjor conegut de la LTP basada en els receptors AMPA. Wang et al. (2008) tenen com a material d’estudi cultius cel·lulars de neurones d’hipocamp de ratolí. Amb aquest model poden induir modificacions (bé modificacions genètiques en els ratolins d’on procedeixen les cèl·lules, o bé modificacions en les cèl·lules) en punts concrets de la maquinària implicada en el transport de vesícules. La clau és explicar com entrades puntuals de calci poden tenir un efecte relativament ràpid i perllongat en el nombre de receptors AMPA disponibles a la membrana citoplasmàtica. Els autors centren el seu interès en els motors de família de la miosina. Aquests motors tenen la capacitat d’unir-se a fibres del citosquelet (concretament, les miosines ho fan a les fibres d’actina) i de moure-s’hi en un determinat sentit. Una sèrie d’adaptadors poden vincular determinades vesícules a aquests motors. La vesícula (més o menys carregada de receptors AMPA) serà conduïda a la membrana citoplasmàtica o als reticles endomembranosos, segons els motors als quals s’uneixi. Els autors han trobat que:

– els autors deteminen que el motor MyoVb es troba especialment en les dendrites de les neurones hipocampals, i que segueix un patró de distribució que acompanya les endomembranes de reciclatge (RE) carregades de receptors AMPA. D’altres motors, com la MyoVa no mostren aquesta associació. És justament la diversitat de motors de miosina la que explica l’especificitat dels mecanimes de transport vesicular, no només en neurones, sinó en molts altres tipus cel·lulars.

– els receptors NMDA també poden activar-se alternativament per la glicina. Així, quan els autors sotmeten les seves neurones hipocampals a aquesta substància (que també és un aminoàcid), aconsegueixen una activació selectiva dels receptors NMDA (i no dels AMPA). El tractament amb glicina d’aquestes neurones en cultiu produeix una LTP. Gràcies al marcatge genètic de MyoVb amb proteïnes fluorescent verda (vegeu Premi Nobel de Fisiologia del 2008), els autors poden veure que, amb aquest LTP experimental, hi ha un reclutament de MyoVb cap a les vesícules de reciclatge.

– el lligam entre l’activació dels receptors NMDA i el motor MyoVb es produeix gràcies a l’entrada de calci que permet l’obertura dels canals NMDA. La proteïna MyoVb és sensible a calci: s’hi produeix un canvi conformacional. La proteïna MyoVb, sota l’influx del calci, pot unir-se al complex adaptador Rab11-FIP2. És l’adaptador Rab11-FIP2 el que podrà connectar el motor MyoVb amb les vesícules de reciclatges de receptors AMPA.

– el paper necessari de MyoVb en el LTP de les neurones hipocampals queda de manifest quan s’estudien neurones hipocampals a les quals s’ha eliminat la MyoVb. Sense la MyoVb, la LTP induïda per la glicina desapareix.

– els autors també analitzen neurones hipocampals a les quals s’ha modificat el motor MyoVb de forma que se’l fa sensible al nucleòtid sintètic PE-ADP. En aquests casos, les neurones tenen un MyoVb funcional en tot moment… sempre que no se les exposi a PE-ADP. Els autors comproven que si exposen a PE-ADP aquestes neurones en plena LTP, la LTP queda abolida. La MyoVb no tan sols és important per establir la LTP sinó per mantenir-la.

L’estudi del laboratori d’Ehlers mostra un exemple d’interacció entre missatgers (calci), receptors (NMDA, AMPA), vesícules (endosomes de reciclatge), adaptadors (Rab11-FIP2), motors (MyoVb) i fibres (actina). Les connexions possibles entre aquests elements són enormes, però de totes les possibles connexions aquelles que confereixen al conjunt de l’organisme un avantatge selectiu són les promogudes. I coneguda la fisiologia íntima del fenomen de les LTP també s’obre la porta a conèixer-ne les possibles patologies i la forma de remediar-les.

Aquesta entrada ha esta publicada en General. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *

Aquest lloc utilitza Akismet per reduir el correu brossa. Aprendre com la informació del vostre comentari és processada