La paradoxa de la teràpia hipoglucemiant intensiva en el tractament de la diabetis de tipus 2

La diabetis de tipus 2 consisteix, a grans trets, en una fallida
dels sistemes de control dels nivells de glucosa, com a conseqüència
d’una alteració de la resposta a l’organisme a la insulina. Val a dir,
però, que la base clínica de la diabetis de tipus 2 és força diversa,
varia pacient a pacient i els tractaments s’han d’adaptar a la realitat
metabòlica, patrons d’activitat i d’alimentació, i possibles
comorbilitats de l’individu. En línies generals, els nivells
sostingudament alts de glucosa en sang desencadenen una sèrie de
processos degeneratius: alteracions macro- i micro-vasculars,
retinopaties, nefropaties, etc. Més que no pas els nivells de glucosa
en ells mateixos (que poden ser força fluctuants), sembla que són més
rellevants els nivells de glicosidació de les proteïnes. La
glicosidació descontrolada de les proteïnes és a la base de la
patologia molecular de la hiperglucèmia. Aquesta glicosidació es pot
resseguir mitjançant els nivells d’hemoglobina glicosidada en sang. Un estudi de The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group
(ACCORD) volia comprovar l’efectivitat de tractaments intensius
adreçats a reduir els nivells d’hemoglobina glicosidad. Els resultats
obtinguts han estat paradoxals…

Els
membres del grup ACCORD dissenyaren aquest estudi amb l’objectiu
d’avaluar els beneficis d’una teràpia hipoglucemiant ambiciosa, que
cercava restaurar els valors pre-diabètics d’hemoglobina glicosidada.
Potser la clau dels seus resultats negatius, es trobi en les
estratègies emprades per assolir aquests nivells. Concretament, el
rosiglitazone (a la imatge, la seva estructura molecular), fou un dels
fàrmacs més emprats pels pacients del grup amb teràpia hipoglucemiant
intensiva (un 91% en va prendre; per comptes del 58% que el va prendre
en el grup de teràpia convencional). Nissen i Wolski alertaren el juny del 2007 dels riscos cardiovascular d’aquest fàrmac comercialitzat per GlaxoSmithKline com a Avandia
.

Un estudi aleatoritzat

El
reclutament de participants es realitzà en dues etapes (gener-juny del
2001 i del febrer del 2003 a l’octubre del 2005). Se cercaven
voluntaris diagnosticats de diabetis mellitus de tipus 2 que mostressin
uns nivells d’hemoglobina glicosidada superiors a un 7,5%; que
tinguessin d’entre 40 a 79 anys i antecedents de malalties vascular; o
bé que tinguessin d’entre 55 a 79 anys i mostressin, en absència de
malaltia vascular, alteracions subpatològiques a nivell anatòmic
(aterosclerosi, albuminúria, hipertròfia del ventricle esquerre) o
metabòlic (dislipidèmia, hipertensió, tabaquisme, obesitat). La idea
d’aquestes condicions era no incloure en l’estudi persones amb diabetis
de tipus 2 sense un risc cardiovascular de consideració (que,
naturalment, queden fora de l’interès d’ACCORD). Però també van
descartar-se aquells voluntaris que mostraven un perfil de risc
considerable: gent que havia patit caigudes recents i greus de sucre;
gent que no semblava disposada a monitoritzar-se la glucosa a casa i,
encara menys, a injectar-s’hi insulina; gent que tingués un índex de
massa corporal superior a 45; gent amb nivells de creatinina en sèrum
superiors a 0,133 mM; gent que tingués altres malalties greus
(particularment, nefropaties).

Aplicats tots aquests criteris de
selecció, primer, i d’exclusió, després, restaven un total de 10.251
persones (mediana d’edat de 62,2 anys; un 38% dones; un 35% amb
antecedents de malaltia cardiovascular). D’aquests pacients els nivells
medians d’hemoglobina glicosidada se situaven en un 8,1%. Els pacients
foren distribuïts aleatòriament en dos grups:

– el primer grup
rebia un tractament hipoglucemiant amb l’objectiu de situar els nivells
d’hemoglobina glicosidada en l’interval de 7,0-7,9%.

– el segon
grup rebia un tractament hipoglucemiant intensiu amb l’objectiu de
davallar els nivells d’hemoglobina glicosidada per sota del 6,0%, és a
dir allà on se situa el nivell fisiològic en persones no-diabètiques.

El
termini de l’estudi era l’estiu del 2009, moment de fer els balanços
definitius: hom se centraria especialment en la reducció o no de: a)
l’infart de miocardi no-letal; b) l’embòlia no-letal; c) mortalitat
cardiovascular.

Una reducció de l’1-2% d’hemoglobina glicosidada,
pot semblar reduccions moderades. Però si atenem als estudis
epidemiològics, hom calcula que un augment de l’1% de l’hemoglobina
glicosidada suposa un 18% més de risc cardiovascular, un 37% de risc
retinopàtic i nefropàtic, i un 12-14% de risc superior de mortalitat.

Paral·lelament, part dels pacients d’aquest estudi també foren assignats a altres grups dicotòmics:


tractaments per la reducció de la pressió arterial, amb un grup que va
rebre un tractament més intensiu (adreçat a reduir la pressió sistòlica
per sota de 12 cmHg) i un altre grup que en va rebre un tractament
convencional (que situava la fita en 14 cmHg). Aquests tractament de
reducció de la pressió els seguiren 4.733 dels 10.251.


tractaments per la reducció del colesterol-LDL, amb un grup que rebia
fenofibrat o placebo (sense efecte hipolipemiant) i amb un altre grup
que rebia simvastatina (que sí té un efecte reductor del
colesterol-LDL). Aquests tractaments els seguiren 5.518 pacients.

Uns resultats inesperats: interrupció de l’estudi als 3 anys d’haver-lo començat

Després
d’un any de tractament s’havia aconseguit, efectivament, davallar els
nivells d’hemoglobina glicosidada. El grup amb el tractament moderat
presentava ara uns valors medians de 7,5%. En el tractament intensiu la
mediana era de 6,4%, la qual cosa vol dir que encara menys de meitat se
situaven per sota del valor "programat" del 6,0%.

El tractament hipoglucemiant combinava una sèrie d’estratègies farmacològiques diverses
(metformina, glimepiride, insulina) i el control per part del pacient
dels nivells de glucosa. Aquesta estratègia resultava bastant efectiva
per reduir i mantindre els nivells d’hemoglobina glicosidada en el
nivell desitjat. La sorpresa ha estat trobar-se que el grup de teràpia
intensiva no tan sols reduïa el risc de patir accidents cardiovasculars
sinó que el seu risc de mortalitat augmentava

El
febrer del 2008, hom va optar per moure tots els pacients del grup
hipoglucemiant intensiu al grup hipoglucemiant convencional, i
suspendre, doncs, la part hipoglucemiant de l’estudi. El motiu era que
les dades indicaven que el tractament hipoglucemiant intensiu exposava
els pacients a un risc significativament superior al del tractament
convencional. Concretament:

– no hi havia diferències en el
nombre de pacients que havien experimentat un infart de miocardi o una
embòlia (amb conseqüències letals o no): 371 en el grup de tractament
convencional i 352 en el grup de tractament intensiu. Això mostrava que
el tractament intensiu no era efectiu en la reducció de les
complicacions cardiovasculars de la diabetis de tipus 2.

– sí hi havia diferències quant a la mortalitat: 203 pacients
havien mort en el grup de tractament convencional i 257 ho havien fet
en el grup de tractament intensiu. Així doncs, el tractament no tan
sols ni era efectiu sinó que implicava un risc superior de mortalitat.

Si
bé les dades de pacients amb accidents vasculars greus o que moriren de
malaltia cardiovascular indicarien, plausiblement, que, a la llarga
(4-6 anys), la teràpia hipoglucemiant intensiva és efectiva (A), també
indiquen un major risc de mortalitat general (B).

Les conclusions

Els autors conclouen el seu estudi amb aquesta remarca:

"Amb
independència dels resultats d’altres assaigs, el nostre estudi ha
identificat un efecte nociu prèviament desconegut de la davallada
intensiva de glucosa en pacients d’alt risc amb diabetes mellitus de
tipus 2 i amb alts nivells d’hemoglobina glicosidada. Aquest efecte
nociu pot ésser degut bé a l’estratègia emprada per a davallar
ràpidament els nivells d’hemoglobina glicosidada o potser pels nivells
que s’hi assoliren. La nostra troballa remarca la importància de
realitzar assaigs amb prou potència estatística com per avaluar les
estratègies emprades habitualment
".

De totes formes, sembla
més plausible que el risc de les teràpies intensives es trobi justament
en la metodologia emprada per a davallar la glucèmia: hi havia més
pacients que rebien metformina, glimepiride o rosiglitazone que no els
que rebien insulina. Però, en tot cas, els pacients amb teràpia
intensiva havien de recòrrer amb més freqüència als tractaments
hipoglucemiants.

Lligams:

.Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes.
The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group
. Published at www.nejm.org June 6, 2008 (10.1056/NEJMoa0802743).

Aquesta entrada ha esta publicada en General. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *

Aquest lloc utilitza Akismet per reduir el correu brossa. Aprendre com la informació del vostre comentari és processada