El paper anti-metastàtic dels àcids ribonucleics miR-126 i miR-335

Oncologia molecular: Un dels esforços de Joan Massagué en els darrers anys ha estat augmentar el coneixement sobre la metàstasi, és a dir la capacitat de certes cèl·lules tumorals de migrar, a partir del seu lloc d'origen, a d'altres òrgans. D'una manera similar a la transformació tumoral (el pas d'un llinatge cel·lular normal a una línia cel·lular cancerosa), on hi ha, alhora, una sobreexpressió de la maquinària de replicació i sosteniment cel·lulars (proto-oncogens) i una infraexpressió dels sistemes de control (gens supressors de tumors), també en l'adquisició de la capacitat metastàtica hi ha sobreexpressions i infraexpressions de tota una sèrie de gens. Són aquests canvis els que fan que un tumor benigne pugui esdevindre maligne i, eventuralment, pugui donar lloc a tumors metastàtics en òrgans allunyats al seu òrgan d'origen. Fa uns mesos comentàvem un treball del grup de Joan Massagué sobre els principals gens implicats en el desenvolupament de metàstasis pulmonars de tumors mamaris. A partir d'aquest model, el grup de Massagué proposa ara en un article a Nature una via terapèutica contra la metàstasi a través d'una sèrie d'àcids ribonucleics (miR-126, miR-335).[@more@]

Bases moleculars del càncer

El càncer és, en essència, una alteració en l'homeostasi cel·lular de l'organisme. Aquesta homeostasi o equilibri és essencial pel desenvolupament de l'organisme multicel·lular des del zigot fins a l'individu adult, i assolit aquest darrer estadi, pel seu manteniment. La proliferació, diferenciació, migració, quiescència reproductiva i mort programada de les cèl·lules són uns processos altament ajustats. En les cèl·lules tumorals aquests processos s'han vist alterats: la proliferació esdevé incontrolada, i apareixen tendències de des-diferenciació, de migració i es redueix la tendència a la quiescència reproductiva i a la mort cel·lular programada. A curt termini, les cèl·lules tumorals tenen "èxit reproductiu" per damunt de les cèl·lules normals, i més en tindran si desenvolupen una sèrie d'estratègies per garantir un augment de l'aport nutricional, per esquivar l'acció repressora del sistema immunitari, etc. Aquest procés culmina amb l'adquisició de les capacitats invasiva i metastàtica.

Tots aquests processos es poden estudiar, diagnosticar i tractar a diferents nivells: des del tumor general (nivell multicel·lular) fins als nivells cel·lular i molecular. En definitiva, si una cèl·lula esdevé tumoral o metastàtica és per haver adquirit una sèrie de diferències respecte les cèl·lules normals del seu mateix tipus.

Aquestes alteracions moleculars tenen la seva base en una sèrie de mutacions genètiques, les quals es manifesten amb canvis generals en el patró d'expressió de nombrosos gens i, en conseqüència, en els nivells quantitatius dels productes d'aquests gens. La majoria de gens donen lloc, com a productes gènics, a proteïnes. Per fer-ho, el gen (que es troba en forma d'ADN a l'interior del nucli cel·lular) ha de "transcriure's" primer a ARN, el qual, després d'un procés de maduració, serà "traduït" a una proteïna. De vegades, però, el transcrit d'ARN madura no per donar lloc a una proteïna sinó a un ARN "estructural".

Els microARN (miRNA o miR) són un tipus d'aquest ARN "estructural", que es troba dins el nucli cel·lular. Són molècules relativament petites, però amb una certa complexitat estructural, ja que la cadena d'ARN es plega sobre ella mateixa. Poden unir-se als ARN corresponents a d'altres gens: quan ho fan, normalment, desencadenen una resposta d'interferència que condueix al silenciament d'aquests gens.

 

Estructura molecular del miR-375, un exemple de miRNA. Els miRNA són una molecula linial d'ARN, però degut a la complementareïtat de seqüència interna (formació de ponts d'hidrogen entre nucleòtids no consecutius) es plega en una estructura secundària. També a través d'una complementareïtat de seqüència, el miRNA pot lligar-se a RNA d'altres gens i interferir-ne l'expressió.

Alteracions en el transcriptoma de cèl·lules metastàtiques.

El genoma és el conjunt de gens d'una cèl·lula. En principi, totes les cèl·lules de l'organisme presenten un genoma essencialment idèntic. Allò que diferencia els diversos tipus cel·lulars és com, quan i en quina quantitat s'expressen els gens d'aquests genomes cel·lulars. Per expressió s'entén la "transcripció" de l'ADN genòmic a ARN, i per això hom pot referir-se al conjunt de molècules d'ARN d'una cèl·lula com a "transcriptoma". Part del "transcriptoma" (la major part) serà traduït en forma de proteïnes (i així, del conjunt de proteïnes d'una cèl·lula se'n diu "proteoma").

Les anàlisis transcriptòmiques i proteòmiques que comparin tumors mamaris no-metastàtics, tumors mamaris metàstics i metàstasis pulmonars de tumors mamaris, posen de manifest quins són els gens implicats en la metàstasi. Aquesta anàlisi té l'avantatge que hom estudia simultàniament "tots" els gens, sense deixar-se'n dur pels coneixements previs (sempre migrats) d'una minoria d'aquests gens.

Aquesta estratègia és la que utilitzen els investigadors del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Hom ha identificat així gens claus en el desenvolupament de la capacitat metastàtica (Gupta et al., 2007). De particular interès són una sèrie de petites molècules d'ARN que, si bé són presents en cèl·lules tumorals no-metastàtiques, desapareixen pràcticament en les cèl·lules tumorals metastàtiques.

Molècules d'ARN com a supressors de metàstasi.

Aquesta sèrie de petits ARN són la base del treball de Sohail F. Tavazoie, Claudio Alarcón, Thordur Oskarsson, David Padua, Qiongqing Wang, Paula D. Bos, William L. Gerald i Joan Massagué, que ara presenten a Nature. Mitjançant un model de ratolí, els autors investigaven la capacitat metastàtica en pulmons i ossos de cultius de cèl·lules tumorals mamàries. Alguns d'aquests cultius de cèl·lules tumorals havien estat prèviament manipulats genèticament per tal que recuperessin l'expressió d'alguna de les molècules d'ARN. Així, els investigadors obtingueren que:

– la restauració de l'expressió de miR-126 redueix en general el creixement i proliferació tumorals, inclosa la metàstasi.

– la restauració de l'expressió de miR-335 no altera el creixement tumoral, però sí que redueix la invasió metastàtica.

Els investigadors, ara sí, centren la seva atenció en el miR-335. I estudien quines són alteracions moleculars que produeix la restauració del miR-335. Observen que hi ha tota una sèrie de gens que veuen alterada la seva expressió per l'acció directa o indirecta del miR-335. Uns quants d'aquests gens s'han vist en diferents estudis com a factors importants en la metàstasi distal d'un gran nombre de tipus de tumors humans. De particular importància són:

– el gen SOX4 és el gen d'un factor de transcripció, propi de cèl·lules progenitores. El miR-335 és un dels factors que limita l'expressió del gen SOX4 en cèl·lules no-progenitores. La manca de miR-335 fa elevar els nivells de la proteïna SOX4, la qual promou la proliferació cel·lular.

– el gen de la tenascina C. La tenascina C és una proteïna de la matriu extracel·lular (la capa que recobreix la membrana cel·lular i que té un paper important en la interacció de la cèl·lula amb el seu medi exterior).

Els autors concloen que miR-335 i miR-126 són "supressors metastàtics" pel càncer de mama en humans. Al capdavall assenyalen que la majoria de tumors primaris de mama de pacients que recauen després d'un tractament o intervenció presenten uns nivells molt reduïts o nuls de miR-126 i miR-335. La conservació de l'expressió de l'un o de l'altre és indicatiu d'un millor pronòstic quant al no-desenvolupament de metàstasis. L'aplicació d'aquest estudi en l'àmbit diagnòstic dependrà justament del poder predictiu d'aquests factors per orientar el tractament. Pel que fa a l'aplicació terapèutica, la situació és més complexa, i dependrà del desenvolupament de vies d'administració d'aquests ARN (o dels ADN corresponents), que siguin prou potents i selectives.

Lligams:

Endogenous human microRNAs that suppress breast cancer metastasis. Sohail F. Tavazoie, Claudio Alarcón, Thordur Oskarsson, David Padua, Qiongqing Wang, Paula D. Bos, William L. Gerald & Joan Massagué. Nature 451, 147-152 (10 January 2008) | doi:10.1038/nature06487.

Altres posts:

Quatre gens clau per la metàstasi pulmonar dels tumors mamaris.

Aquesta entrada ha esta publicada en General. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *

Aquest lloc utilitza Akismet per reduir el correu brossa. Aprendre com la informació del vostre comentari és processada