Les bases moleculars de la percepció del fred: el paper del TRPM8 i per què la menta refresca

Neurologia molecular: Empèdocles i d'altres filòsofs de l'antiguitat ensenyaven un món integrat per quatre elements (aigua, aire, terra i foc) definits d'acord amb quatre propietats: fredor, calidesa, humitat i sequetat. Aquestes propietats, com ara la fredor i la calidesa deriven directament de la nostra percepció. Per contrast o d'acord amb les nostres expectatives sentim que tal o tal superfície és freda o és calenta. Si és massa calenta, la sensació es transforma en cremor. Una cremor que també percebem en superfície extraordinàriament refredades. La termodinàmica moderna ens ha ensenyat, però, que el fred no existeix, que és pura absència de calor. I que la calor no seria més que energia en trànsit, que es transfereix d'acord amb el gradient de temperatures. I la temperatura, en darrer terme, es correspon a l'energia cinètica interna d'un cos (moviments de translació, rotació i vibració dels àtoms i/o molècules que el constitueixen). Però una cosa és la base física de la calor i l'altra la base sensorial de la calor. Aquesta depèn de l'estimulació de diferents proteïnes-sensors, presents en la membrana cel·lular de neurones perifèriques: segons l'activació diferencial de tal o tal tipus de sensor, predominarà la percepció de fred, de calor, de cremor, etc. Des de fa uns anys es coneixen els canals iònics de potencial receptor transitori (TRP) que, segons la temperatura, poden obrir-se o tancar-se, amb els consegüents corrents iònics. Un d'aquests receptors és el TRPM8, que no tan sols s'activa a temperatures baixes, sinó que també es veu estimulat per substàncies com el mentol. Això també explica perquè la menta refresca. En tot cas, per saber si el TRPM8 és realment el principal responsable de la percepció del fred un grup de científics nord-americans ha estudiat què s'esdevé en ratolins deficients en aquest receptor. La seva recerca, que es publicarà properament a la revista Nature, sembla confirmar el paper del TRPM8 en la sensibilitat al fred.[@more@]

De receptors TRP n'hi ha de moltes menes ja que, si bé comparteixen l'estructura molecular bàsica, els estímuls que desencadenen l'obertura del canal iònic són diferents. Així el TRMP8 s'obre especialment a temperatures baixes, mentre que el TRPA1 o el TRPV1 ho fan a temperatures altes. A banda de la modulació per temperatura, aquests receptors poden estimulats per substàncies químiques. Per exemple, el TRPM8 s'obre en presència de mentol, el TRPA1 en presència de d'isotiocianat d'al·lil i el TRPV1 en presència de capsaïcina. D'aquesta forma la percepció de la frescor de la menta o de la picantor dels pebrots té una base molecular força precisa. (Font: How cold is it? TRPM8 and TRPA1 in the molecular logic of cold sensation. David McKenny. Molecular Pain 2005, 1:16 doi:10.1186/1744-8069-1-16 )

La família de canals iònics TRP

La base de la transmissió nerviosa és l'existència d'un desequilibri o gradient entre les condicions electroquímiques del medi intracel·lular de dins de la neurona i del medi extracel·lular que l'envolta (potencial de membrana). Aquest gradient es manté gràcies al fet que la component lipídica membrana cel·lular és pràcticament impermeable als ions. Unes proteïnes, bombes iòniques, originen el desequilibri (en l'esquema, bombejant potassi cap endins i sodi cap enfora). Pel funcionament d'aquestes bombes s'hi ha d'esmerçar energia procedent del metabolisme cel·lular i una quantitat substancial del consum d'oxigen i glucosa d'una neurona es destina a aquesta despesa. Unes altres proteïnes, canals iònics, poden obrir-se i deixar passar ions a favor de gradient. L'obertura d'aquesta canals despolaritza el gradient electroquímic i pot desencadenar l'aparició de l'impuls nerviós excitatori pròpiament dit. (Font: Mind, Brain and Behaviour, de Jennifer Mangels).

Els TRP són uns d'aquests canals iònics. Normalment es troben tancats, però determinats estímuls físics o químics poden obrir-los. Llavors deixen passar cations com ara potassi (K+) i sodi (Na+), però també Ca2+ i Mg2+. Aquests corrents catiònics que desencadena l'obertura dels canals TRP despolaritzen la cèl·lula i poden contribuir a desencadenar l'excitació de la neurona (potencial d'acció).

Es coneixen més d'una trentena de gens de la família TRP, que es divideixen en un sis subfamílies (TRPC, TRPV, TRPA, TRPM, TRPP i TRPML).

Les sis subfamílies de TRP es diferencien sobretot pels dominis intracel·lulars i extracel·lulars. Totes comparteixen, però, els dominis que s'insereixen en la membrana cel·lular (Font: Institute for Biophysics de Linz)

El gen TRPM8 codifica pel receptor TRPM8 (també classificat, de vegades, com a TRPP8. De fet aquest gen fou identificat el 2001 en mostres de pròstata humana. La seqüència del gen el va assignar al grup dels TRP, amb una certa discussió sobre la subfamília a la qual s'havia d'assignar. Les semblances amb la melastatina (TRPM1) van fer que fos finalment assignat al subgrup TRPM. Paral·lelament, i per la mateixa època, el mateix gen fou descobert com a receptor del mentol. Des de llavors hom ha anat aprofundint en els patrons d'activació del TRPM8 (tan químics com tèrmics), així com en la seva expressió, tan en el teixit nerviós (on té un paper sensorial) com en diferents tipus de tumors (on té un paper de regulador catiònic).

Determinades situacions físico-químiques poden promoure l'activació del TRP. Activats, els TRP s'associen en complexos tetramèrics, pel mig dels quals s'obre un canal a la membrana per on podran passar cations, principalment calci i magnesi. Els TRP no tan sols participen en funcions sensorials del sistema nerviós sinó també en la funció renal de control dels nivells iònics de la sang. Hom també ha descrit en cèl·lules tumorals un canvi substancial en l'expressió relativa de diferents TRP. (Font: Institute for Biophysics de Linz)

Ratolins deficients en TRPM8

Els estudis in vitro han mostrat efectivament com el TRMP8 s'activa davant del fred moderat. Hom l'ha vist present en neurones sensorials, tan en les terminals cutànies com en les arrels dorsals de la medula espinal. La seva sensibilitat al mentol explicaria perquè aquesta substància té un efecte refrescant sobre la pell o sobre la mucosa oral. Val a dir, però, que el TRPM8 ja comença a activar-se a temperatures ambientals inferiors a 299 K (26ºC), de forma que a temperatura ambient ja deu existir una subpoblació de canals TRPM8 ja oberts.

Els grups de recerca de Cheryl L. Stucky (Medical College of Wisconsin), David Julius (University of California at San Francisco) i Sven-Eric Jordt (Yale) s'hi posaren a la tasca d'analitzar la importància in vivo del TRPM8 en la percepció del fred. Diana Bautista, Jan Siemens i Joshua Glazer treballaren sobre un model de ratolí deficient en TRPM8. S'han trobat que:

– els ratolins deficients en TRPM8 mostren, en tests de comportament, una discapacitat en la discriminació de superfícies fredes i calentes. Col·locats en una superfície que es refreda paulatinament, no mostren les respostes habituals en ratolins que tenen una expressió normal del receptor TRPM8. Sí que són capaços d'eludir superfícies molt fredes (de menys de 283 K, 10ºC), si bé ho fan més lentament que els ratolins control. Això mostra que són pràcticament insensibles al fred moderat i que tenen una sensibilitat reduïda al fred intens.

– preparacions nervioses obtingudes d'aquests ratolins, mostren unes neurones sensorials també força insensibles a temperatures baixes.

– quan hom manté aquestes neurones sensorials en cultiu troba la mateixa insensibilitat al fred.

Els estudis de Bautista, Siemens i Glazer no descarten la participació d'altres receptors en la percepció del fred, per bé que sense el TRPM8 aquests altres receptors no són capaços de restaurar-la. La percepció del fred intens, en canvi, depèn d'altres receptors a banda del TRPM8. Els autors creuen que, en línies generals, són canals iònics de la família TRP els responsables de la termosensibilitat general dels sistemes nerviosos dels mamífers.

L'efecte analgèsic de les vies nervioses dependents de TRPM8

L'interès del TRPM8 va més enllà de la curiositat sobre les bases moleculars i cel·lulars de la percepció del fred moderat, o sobre el disseny de caramels mentolats amb una sensació de frescor més afuada. Els receptors TRPM8 també participen en senyals nervioses d'efecte pal·liador del dolor, tal com ho van evidenciar fa un any uns científics d'Edinburgh (Proudfoot et al., 2006). Aquest efecte analgèsic del TRPM8, a més de contribuir a explicar l'efecte emolient del fred o de les fregues amb herbes aromàtiques, constitueix una de les línies més prometedores del tractament del dolor neuropàtic.

Lligams:

The menthol receptor TRPM8 is the principal detector of environmental cold. Diana M. Bautista, Jan Siemens, Joshua M. Glazer, Pamela R. Tsuruda, Allan I. Basbaum, Cheryl L. Stucky, Sven-Eric Jordt & David Julius. Nature advance online publication 30 May 2007 | doi:10.1038/nature05910; Received 22 March 2007; Accepted 14 May 2007; Published online 30 May 2007.

Aquesta entrada ha esta publicada en General. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *

Aquest lloc utilitza Akismet per reduir el correu brossa. Aprendre com la informació del vostre comentari és processada