La regulació traduccional de CPEB com a diana per a la construcció d’adenovirus oncolítics selectius

Si fa uns dies Eneko Villanueva Verdejo defensava amb èxit la seva tesi sobre noves estratègies de control post-transcripcional en el desenvolupament d’adenovirus oncolítics, avui es publica un article central d’aquesta recerca a Nature Communications. Aquest treball el signen per l’IDIBAPS, Villanueva i la seva directora de tesi, Cristina Fillat, a més de Maria Rovira-Rigau; per l’IMIM, Pilar Navarro; per l’IRBB, Annarita Sibilio i Raul Méndez. Villanueva és qui dissenyà i realitzà aquests experiments, alhora que Navarro fornia reactius, mentre Rovira-Rigau i Sibilio feien algunes recerques complementàries. Tramès el 21 d’octubre del 2015, va caldre un dur procés de revisió fins a la seva acceptació, el 2 de febrer del 2017.

La inserció de seqüències reguladores CPE en la regió 3′ flanquejant del gen E1A d’adenovirus

Per aconseguir virus oncoselectius que puguin aplicar-se a teràpies antitumorals cal basar-se en els trets distintius de les cèl·lules cancerígenes. La recerca de Villanueva ha anat encaminada als trets distintius de la regulació post-transcripcional, és a dir aquella que va dels ARN missatgers produïts en el nucli cel·lular a les proteïnes sintetitzades en els ribosomes citoplasmàtics.

De manera general, en les cèl·lules cancerígenes s’activa el control de la traducció dels ARNm a proteïna mitjançant el sistema de poliadenilació citoplasmàtica. La cadena d’adenines (cua de poliadenina) que caracteritza l’extrem 3′ dels ARNm és essencial per a la seva traducció. Les proteïnes CPEBs participen específicament en aquest procés promovent l’estabilitat de l’ARNm i la seva traducció.

Si en el gen E1A d’un adenovirus oncolític s’hi afegeixen seqüències reguladores CPE, el constructe adquireix una major oncoselectivitat. Els virus adquireixen plena potència contra cèl·lules tumorals, però tenen una acció atenuada en teixits normals.

L’element citoplàsmic de poliadenilació (CPE)

Les seqüències CPE tenen la forma general de 5′-UUUUA(A)U-3′. Les proteïnes de la família CPEB (CPEB-1, CPEB-2, CPEB-3 i CPEB-4) s’uneixen específicament a aquestes seqüències. Cadascuna de les CPEB té efectes diversos i, segons el context, poden actuar com a repressors traduccionals o, per contra, promoure la poliadenilació i la consegüent activació traduccional. Les proteïnes CPEBs es troben altament conservades en tots els vertebrats.

En aquest article, Villanueva et al. assajaren diverses combinacions de CPEs en les seqüències d’adenovirus.

El genoma adenoviral desenvolupat per Villanueva et al. (a). En la imatge veiem dades sobre expressió del gen E1A (b), la seva poliadenilació (d). La producció viral (f) indica que la infecció és oncoselectiva i amb potència citotòxica in vitro (g)

L’oncoselectivitat d’aquests adenovirus (AdCPE) és mediada específicament per la CPEB4. El gen CPEB4 apareix sovint sobreexpressat en càncers colorectals.

Els experiments in vivo també mostren l’oncoselectivitat dels AdCPE. En teixit normal de ratolí, la replicació és limitada, cosa que no passa amb els adenovirus originals (a, b). En ratolins als que s’ha implantat tumors, els AdCPE ataquen específicament les cèl·lules cancerígenes. Els AdCPE, d’altra banda, no presenten l’hepatotoxicitat marcada dels adenovirus.



Aquesta entrada ha esta publicada en 3. La Vida. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *