Les bases moleculars de l’autofàgia cel·lular (Yoshinori Ohsumi, Premi Nobel de Fisiologia, 2016)

L’Assemblea Nobel de l’Institut Carolí d’Oslo ha comunicat la concessió del Premi Nobel de Medicina o Fisiologia a Yoshinori Ohsumi “per les seves descobertes en els mecanismes de l’autofàgia“. L’autofàgia cel·lular fou descrita en els anys 1960, com el procés pel qual es digerien components cel·lulars a través dels lisosomes, orgànuls descrits originàriament en la fagocitosi (al·lofàgia). En els anys 1990, Ohsumi estudià en llevats els gens implicats en el procés d’autofàgia, identificant així les proteïnes que fan part de la maquinària autofàgica.

Yoshinori Ohsumi

大隅 良典 va nàixer a Fukukoa (Kyushu) el 9 de febrer del 1945. Va estudiar a la Universitat de Tòkio, on es graduà en el 1967 i es doctorà en el 1974. Realitzà una estada post-doctoral a la Rockefeller University de NYC (1974-1977). En el 1977 retornà a la Universitat de Tòkio com a investigador associat. En el 1986 esdevindria docent i el 1988, professor associat. En el 1996 passà a l’Institut Nacional de Biologia Bàsica d’Okazaki. A partir del 2004 fou també professor en la Universitat d’Estudis Avançats de Hayama. En el 2009 passà a l’estat d’emèrit i es retirà formalment en el 2014. De totes formes, encara encapçala la Unitat de Recerca en Biologia Cel·lular de l’Institut de Recerca Innovadora (Institut de Tecnologia de Tòkio.)

Els mecanismes moleculars de l’autofàgia

Electrografia de transmissió d’un cultiu de llevats sotmès a condicions d’estrès nutricional (manca de nitrogen) que estimulen l’autofàgia com a mecanisme de mobilització de nutrients. Gran part de la cèl·lula és ocupada per un autofagolisosoma

Tsukada & Ohsumi (1993) consideraren l’ús del llevat com a model de l’autofàgia. En el llevat, l’autofàgia juga un rol important en sobreviure en medis pobres en nitrogen, ja que en aquestes condicions són capaços de degradar proteïna. Així Tsukada & Ohsumi recercaren mutants de S. cerevisiae que perdessin la viabilitat ràpidament en condicions de manca de nitrogen. Arribaren a seleccionar 75 mutants. Els estudis de complementació de mutants els va permetre de classificar-los en “165 grups de complementació”. En tots els casos, eren mutacions cromosòmiques monogèniques i recessives. Aixó deduïen la presència de fins a 15 gens implicats en l’autofàgia en llevats. Un d’aquests gens seria l’apg1. Els llevats mutants per aquest gen, observats al microscopi òptic, no presentaven cap acumulació de cossos autofàgics en vacuoles.

S’obria així una línia de recerca per analitzar com s’integraven aquests 15 gens en el llevat. Mizushima et al. (1998) postulaven un sistema de conjugació de proteïnes essencial per a l’autofàgia en el llevat. La proteïna Apg12 es conjugaria amb la proteïna Apg5 (concretament, hi hauria una conjugació entre la glicina-186 de l’Apg12 i la lisina-149 de l’Apg5). Els mutants apg7 i apg10 ho eren per no poder formar aquest conjugat Apg5/Apg12. D’altra banda, la clonació del gen APG7 mostrava que la proteïna Apg7 seria un enzim relacionat amb la ubiqüitinilació, però sense fer ús de la ubiqüitina. Així doncs, el grup d’Ohsumi postulava l’existència d’un sistema de modificació de proteïnes basat en el sistema Apg5/Apg12.

Amb les dades aconseguides en el llevat, i fent ús de la genètica comparada, el grup d’Ohsumi cercava equivalents en cèl·lules de mamífers. El gen Apg8p del llevat té com a homòleg en rates el gen LC3. Kabeya et al. (2000) mostraren com, efectivament, la proteïna LC3 en cèl·lules de rata es localitza en les membranes d’autofagosomes. Aquesta localització depenia d’un processament de la proteïna original (LC3-I), concretament l’eliminació de l’extrem C-terminal (sense els 22 aminoàcids dels qual, la forma LC3-II deixaria la fracció citosòlica per associar-se amb els autofagosomes).

Però la feina de caracteritzar més detingudament la maquinària autofagosòmica, calia fer-la en el llevat. Ichimura et al. (2000) descrivien un sistema de marcatge de proteïnes amb Apg8 que conduïa a la seva lipidació i associació a les vacuoles autofàgiques. Ohsumi (2001) revisava la situació assenyalant l’existència de dos sistemes de marcatge de proteïnes per a autofàgia, Atg8 i Atg12. Si el sistema de degradació d’ubiqüitina té a veure amb el proteasoma, els sistemes descrits per Ohsumi es vinculaven al sistema d’endomembranes. Hanada et al. (2007) aconseguiren una visió més completa de la interacció entre els diferents elements d’aquests dos sistemes.

Per tal d’estudiar com actuen aquests mecanismes en cèl·lules de mamífers, el grup d’Ohsumi necessitava un model semblant a la deficiència de nitrogen en llevats. Kuma et al. (2004) mostraren el rol de l’autofàgia en els primers instants de vida post-natal en ratolins, quan la manca de subministrament de nutrients s’ha de compensar amb la degradació de proteïnes intracel·lulars. En els ratolins deficients en Atg5, un dels homòlegs als gens Apg de llevat, la manca d’autofàgia implicava no poder sobreviure al primer dia de vida si no es feia un alletament forçós.

Esquema del procés autofàgic. Els sistemes Atg5-Atg12 i LC3 estimulen l’elongació d’endomembranes fins a formar vesícules autofàgiques. En unir-se aquestes vesícules amb els lisosomes es forma una vacuola de digestió (“What is autophagy?“, MBL Life Science)



Aquesta entrada ha esta publicada en 3. La Vida. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *