Els mecanismes de reparació d’ADN (Lindahl, Modrich, Sancar; Premi Nobel de Química 2015)

Genètica molecular: La replicació, transcripció i traducció genètiques constitueixen un element central de la biologia molecular, però un procés també ben rellevant és el de la reparació. L’evolució biològica és possible perquè la replicació no és perfecta, però un excés de mutacions pertorbaria els sistemes biològics. La reparació de l’ADN constitueix un mecanisme de protecció. Precisament, el Premi Nobel de Química del 2015 ha recaigut en tres investigadors que han treballat sobre els mecanismes de reparació d’ADN: Tomas Lindahl, Paul Modrich i Aziz Sancar.

En el 1970, Francis Crick formulà el “dogma central de la biologia molecular”, segons el qual la informació genètica flueix des de l’ADN a l’ARN (per transcripció) i de l’ARN a la proteïna (per traducció). Més que com a dogma, l’hem de veure com a norma general, car hi ha excepcions. En qualsevol cas, l’ADN esdevé la molècula de l’herència, la que es transmet de cèl·lula mare a cèl·lula filla i d’una generació d’organismes a la següent. És la replicació de l’ADN la que permet la duplicació fidel d’aquesta informació. Errors en la maquinària de replicació i interferències de natura física (radiació UV i radiacions ionitzants) i química (radicals lliures i d’altres mutàgens) fan que la replicació no sigui perfecte. Les mutacions que se’n deriven són, en part, essencials, car sense elles no hi hauria la variabilitat biològica damunt de la qual actua la selecció natural. Però un nivell elevat de mutacions seria incompatible amb la vida. Els sistemes de reparació d’ADN ajuden a mantenir una taxa adequada de mutació, i són essencials, en els organismes pluricel·lulars, per minimitzar les transformacions tumorals

Tomas Lindahl

Tomas Robert Lindahl (*Escocolm, 28.1.1938) es va doctorar al Karolinska Institutet en el 1967 amb una tesis sobre l’estructura i l’estabilitat dels àcids nucleics en solució. En el 1970 es doctorà en medicina, també al Karolinksa. Va fer estades post-doctorals a Princeton i a la Rockefeller University. En el 1981 ingressà com a invesitgador en el Imperial Cancer Research Fund. És especialment reconegut per estudiars els mecanismes de resistència cel·lular a carcinògens. Ha estudiat els mecanismes moleculars de reparació d’ADN en bacteris i en cèl·lules de mamífers. Així, fou el primer en aillar una ADN-ligasa de mamífer, en descriure el rol d’ADN-glicosilases en la reparació per excisió o en la descoberta de les ADN-metiltransferases (que protegeixen d’ADN d’agents alquilants).

Paul Modrich

Paul Lawrence Modrich (*Raton, Nou Mèxic, 13.6.1946) es va doctorar a la Stanford University en 1973. La seva recerca més destacada ha estat sobre el mecanismes de reparació d’ADN basats en la detecció de desaparellaments en la doble hèlix. És investigador en el Howard Hughes Medical Institute i professor de bioquímica a la Duke University.

Aziz Sancar

Aziz Sancar (*Savur, Mardin, Turquia, 8.9.1946) va estudiar a la Universitat d’Instanbul, doctorant-s’hi en medicina en 1969. Passà després als Estats Units, on treballà en el laboratori de C. Stan Rupert de la Universitat de Texas a Dallas, amb una tesi doctoral dedicada a la maquinària enzimàtica de fotoreactivació d’Escherichia coli, que defensà reeixidament el 1977. S’hi va casar amb una nord-americana, companya d’estudis, Gwen Boles, actualment professora de bioquímica i biofísica de la Universitat de Carolina del Nord a Chapel Hill. També Aziz Sancar és professor de bioquímica enel mateix centre.

És reconegut particularment pels seus treballs sobre la fotoreactivació bacteriana, és a dir els mecanismes de reparació després de patir un estrès luminós. La radiació ultraviolada solar produeix lesions en l’ADN, com la dimerització de nucleòtids de timina, i Sancar elucidà el mecanisme pel qual aquestes lesions són reparades. Sancar ha estudiat els mecanismes de reparació d’ADN en el marc de la regulació del cicle cel·lular.

Sancar és el segon ciutadà turc en rebre el Premi Nobel. Encara que ha desenvolupat la carrera científica als Estats Units, ha fomentat la recerca a Turquia i, particularment, a través del Carolina Turk Evi, els intercanvis acadèmics entre Turquia i els Estats Units.

Mecanismes de reparació de l’ADN

Els estudis bioquímics de Lindahl, amb els qual es va doctorar en el 1967, ens poden semblar massa allunyats de la realitat fisiològica. El cas, però, és que a través d’ells Lindahl mostrà el caràcter làbil d’aquesta molècula. Hom havia assumit que, en condicions fisiològiques, l’ADN devia ser una molècula prou estable, però l’estructura primària de l’ADN és susceptible d’un deteriorament espontani (Lindahl, 1993).

Els efectes mutagènics dels raigs X ja van ser descrits per Hermann Muller (1927). Els raigs ultraviolats foren incorporats en protocols de mutagènesi induïda en recerques genètiques. En el marc d’aquests estudis Albert Kelner descrigué en 1949 que, en bacteris Streptomyces griseus que havien estat irradiats amb llum ultraviolada, l’exposició posterior a llum visible n’estimulava la recuperació. Aquest procés rebé el nom de “fotoreactivació”, i s’interpretà com l’expressió d’un mecanisme cel·lular foto-dependent de reparació del dany induït per radiació ultraviolada. En el 1958, Claud Stanley Rupert identificà l’activitat enzimàtica fotoliasa, lligada a aquest procés. No fou fins vint anys més tard, que Aziz Sancar i Rupert clonaren el gen responsable d’aquesta activitat, phr.

Esquema de la reparació de danys per ADN per excissió de nucleòtids

A banda de la “fotoreactivació”, en els anys 1960, hom també havia identificat un procés de reparació del dany induït per raigs ultraviolats que no era foto-dependent, i per això se’l coneixia com a “reparació fosca”. Els Setlow havien trobat en 1962 que bona part del dany per raigs UV es degut a la fomació de dímers de timina, una de les quatre bases nitrogenades que trobem en l’ADN. Setlow i Carrier (1965) mostraren que hi havia un mecanisme de reparació basat en l’excissió dels dímers de timina, el qual explicaria la “reparació fosca”. Per a la identificació dels gens responsables en bacteris d’aquest mecanisme, hom estudià en Escherichia coli soques especialment susceptibles a radiació ultraviolada. S’identificaren, doncs, una sèrie de gens (uvrA, uvrB i uvrC). En el 1979, Sancar et al. idearen un mètode per a la identificació de les proteïnes responsables d’aquestes activitats. Ja en 1983, amb la purificació de proteïnes com UcrA, UvrB o UvrC, Sancar & Rupp reconstruiren la maquinària enzimàtica responsable de l’excissió de nucleòtids.

Tres exemples de vies de reparació d’ADN fonamentades en el reconeixement d’alteracions en l’aparellament de la doble hèlix d’ADN

Per la mateixa època, l’equip de Paul Moldrich identificà un mecanisme de reparació que actua durant la replicació de l’ADN (Lu et al., 1983). Aquest mecanisme identifica errors d’aparellament en els nucleòtids, que són marcats mitjançant metilacions. Sense aquest mecanisme, les taxes mitòtiques de mutació serien mil vegades superiors. Em 1989, Lahue et al. reconstituïen in vitro els components d’aquest mecanisme: MutH, MutL, MutS, helicasa II, ssDNAbp, DNApolIII, exonucleasa I i ligasa.

Quadre que resum els agents que produeixen danys en l’ADN, les lesions que produeixen, i els principals mecanismes de reparació

L’excissió de bases, l’excissió de nucleòtids i la reparació de desaparellaments són els principals mecanismes de reparació de dany d’ADN, siguin danys espontanis o induïts (radiació, mutàgens químics). El coneixement de la base genètica i enzimàtica d’aquests procés ha permès també explicar tota una sèrie de malalties o predisposicions a malalties que tenen el seu origen en alteracions en aquests gens.



Aquesta entrada ha esta publicada en 3. La Vida. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *