El bloqueig del sistema endocannabinoid en el tractament dels efectes de la síndrome del cromosoma X fràgil

La Marató de TV3 del Nadal del 2009 es dedicà a les “malalties minoritàries”, també conegudes pel nom més neutre d’alteracions congènites del metabolisme. Entre les malalties que foren motiu del finançament posterior hi hagué la síndrome del cromosoma X fràgil. La incidència d’aquest trastorn, que cursa amb retard mental i autisme, és d’1 de cada 3.600 en el sexe masculí i de 1 de cada 5.000 en el sexe femení. La immensa majoria de casos (el 98%) es deu a un increment en les repeticions del trinucleòtid CGG en la regió promotora del gen FMR1. Fet i fet, la síndrome del cromosoma X fràgil (FXS, en l’acrònim anglès) és la causa monogènica més comuna de discapacitat intel·lectual i autisme hereditaris. La mutació que silencia el gen FMR1 no sempre cursa en síndrome, ja que la freqüència gènica és d’1 entre 259 en el sexe femení i d’1 entre 2000 en el sexe masculí. Com que el gen FMR1 es troba en el cromosoma X i, en el sexe masculí, tan sols hi ha una còpia d’aquest cromosoma en el nuclis cel·lulars, la FXS es presenta més sovint en varons i amb un patró hereditari característic. El caràcter monogènic de la FXS ha permès el desenvolupament d’un model animal de ratolí (knockout per al gen Fmr1). És a partir d’aquest model animal que s’han fet algunes de les recerques finançades per la Marató de TV3 per part del grup d’Andrés Ozaita, del Departament de Ciències Experimentals i de la Salut (DCEXS) de la Universitat Pompeu Fabra. Ara, en una lletra publicada a Nature Medicine, aquests investigadors propugnen una estratègia terapèutica basada en el bloqueig del sistema endocannabinoid, a partir de la qual s’aconseguirien pal·liar els efectes de l’FXS a nivell cognitiu i nociceptiu. El trasllat d’aquesta estratègia a la pràctica, que presenta alguns reptes farmacològics, es fa especialment urgent ja que en l’actualitat hom no disposa de tractaments específics per a aquests pacients.

Descripció i coneixement de l’FXS

El coneixement de les lleis bàsiques de l’herència genètica va pemetre en la primera meitat del segle XX sistematitzar ço que abans havia estat simplement una acumulació de dades empíriques. En el 1943, J. Purdon Martin i Julia Bell publicaren un article on exposaven el cas d’una família que, en dues generacions, havia patit onze casos de varons amb retard mental. Havia estat precisament una dona d’aquesta família qui es presentà a la consulta d’aquests metges amb un infant de 18 mesos, tot expressant la sospita que també aquest era afectat per la mateixa malaltia. A partir del relat familiar, Martin i Bell reconstruïren l’herència d’aquest retard mental i comprovaren que encaixa amb un model monogènic lligat al cromosoma X, és a dir el mateix patró d’herència descrit dècades abans per a l’hemofília o per al daltonisme.

El cromosoma X és un cromosoma especial. A diferència dels 22 parells de cromosomes autosòmics, el cromosoma X únicament és aparellat en el sexe femení (XX), mentre que en el sexe masculí s’aparella amb el minicromosoma Y (XY). En el 1969, H. A. Lubs va publicar un article sobre una família que havia tingut 4 casos de varons amb retard mental, tot trobant-hi que associat al retard mental hi havia una anormalitat citogenètica en el braç llarg del cromosoma X. Concretament, el braç llarg del cromosoma X presentava una constricció i d’ací el nom d’X fràgil. La localització de la lesió cromosòmica es trobava en la regió Xq27-q28. En el 1991, Verkerk et al. identificaven un gen en la zona Xq27.3, que s’expressava en teixit cerebral. Poc després, Kremer et al. explicaven la base de la mutació: en la regió adjacent del gen FMR1 hi havia una repetició del trinucleòtid CCG que, habitualment, es presenta en forma de 15-65 còpies en tàndem, mentre que en pacients de FXS se supera aquest nombre de còpies. Aquesta alteració produeix una errada en els processos de metilació que regulen la transcripció gènica de forma que el gen FMR1 en aquests pacients queda silenciat.

L’alteració de la FXS comporta uns canvis en la metilació del cromosoma X que es manifesten en forma d’una constricció en la regió Xq27.3 en preparacions citogèniques. No obstant, la base dels canvis és la manca de proteïna FMRP, arran de la qual hi ha una sobreactivació de vies glutamèrgiques i d’endocannabinoids.

En el 1994, el Consorci Belga-Neerlandès per al FXS, va desenvolupar una soca de ratolins als qual s’havia eliminat el gen FMR1. Aquests ratolins mostraven dèficits en capacitats d’aprenentatge i hiperactivitat. Gràcies a aquest model hom va començar a entendre el paper fisiològic del gen FMR1. Aquest gen codifica la informació d’una proteïna, l’FMRP, que s’expressa normalment en les connexions sinàptiques interneuronals i que actua regulant la traducció d’altres proteïnes. És, doncs, una proteïna reguladora i la seva mancança explica bona part de l’FXS. La “fragilitat” del cromosoma X és quelcom detectable en l’estudi citogenètic però no té conseqüències patològiques. La patologia prové de la manca de funcionalitat del gen FRM1 i de la caiguda dels nivells de FMRP.

En faltar la proteïna FMRP, queden fora de control vies de senyalització que depenen del receptor de glutamat GRM5 o de la protein-cinasa FRAP1.

El rol del sistema endocannabinoid

Durant molts anys, hom suposà que els principis actius del cànnabis actuaven sobre el sistema nerviós de manera inespecífica, alterant paràmetres físics com la permeabilitat de la membrana neuronal. A partir dels anys 1990, hom començà a descriure els receptors proteics que es veuen afectats pels cannabinoids. Alhora, hom trobà els ligands endògens que actuen a través d’aquests receptors i que van rebre el nom d’endocannabinoids. Els endocannabinoids són derivats de l’àcid araquidònic, com també ho són les prostaglandines, les prostaciclines o els tromboxans. Els dos endocannabinoids més habituals són l’anandamida i el 2-araquidonoglicerol. Pel “sistema endocannabinoid” hom entén els receptors, els ligands (els endocannabinoids pròpiament dits) i els diferents enzims que sintetitzen i degraden aquests ligands.

Com que el sistema endocannabinoid es troba implicat en fenomens de plasticitat sinàptica (vinculada a la memòria), en funcions cognitives, en l’ansietat, en la percepció del dolor (nocicepció) i en les convulsions, el grup de recerca d’Andrés Ozaita el va voler estudiar en el model de ratolí Fmr1.

La recerca

Arnau Busquets-Garcia, del DCEXS de la UPF, ha estat qui ha dut el pes de les experimentacions bioquímiques i comportamentuals, i qui va redactar el text de l’article. En la part experimental també contribuí Maria Gomis-González. L’anàlisi morfològica de les dendrites de les neurones espinals la va fer Thomas Guegan. Carmen Agustín-Pavón realitzà les cirurgies estereotàctiques dels ratolins. Els ratolins de l’experiment eren mascles Fmr1-/y i mascles Fmr1+/y aportats per Mara Dierssen, de la UPF i del CIBERER. Els nivells d’endocannabinoids els mesuraren Antoni Pastor i Rafael de la Torre, de l’IMIM. Susana Mato, del Laboratori de Neurobiologia de la Euskal Herriko Unibertsitatea, va dissenyar i realitzar els experiments electrofisiològics, amb la col·laboració tècnica d’Alberto Pérez-Samartín i l’organitzativa de Carlos Matute. També va fer contribucions a la redacció Rafael Maldonado, del DCEXS. Així doncs, a més del CIBERER de malalties rares, hi participaren el CIBERNED de malalties neurodegeneratives i el CIBEROBN d’obesitat i nutrició.

Els dos receptors principals del sistema endocannabinoid són el CB1R i el CB2R. El CB1R regula la força de transmissió sinàptica de diverses àrees cerebrals. Aquesta regulació a llarg termini ja s’havia observat que era alterada en els ratolins Fmr1-/y, presumiblement com a resultat de l’activació continuada dels receptors GRM5.

Busquets-Garcia et al. van experimentar amb eines farmacològiques i genètiques que bloquejaven els receptors CB1R en els ratolins Fmr1-/y. Els estudis comportamentuals mostraven com els ratolins sotmesos a aquests tractament guanyaven en els tests cognitius i de nocicepció, alhora que eren menys susceptibles a les convulsions desencadenades per un estímul sonor. Neuroquímicament, aquests efectes anaven acompanyats d’una reducció de la via de senyalització FRAP1. Neurològicament, hom trobava canvis en les morfologies de les dendrites de les neurones espinals, que s’apropaven a les dels ratolins Fmr1+/y.

També van voler observar els efectes d’eines farmacològiques que bloquegen els receptors CB2R. En aquest cas, hom detectava un comportament menys hiperactiu. Aquesta és una de les aportacions bàsiques d’aquesta recerca quant a les bases neuroquímiques de la FXS.

També van provar altres eines farmacològiques. Per exemple, la inhibició del FRAP1 millorava també els símptomes del ratolins Fmr1-1, com també era el cas de la inhibició dels receptors GRM5.

Els autors conclouen que el bloqueig del sistema d’endocannabinoids és una estratègia terapèutica potencial per normalitzar algunes de les alteracions específiques de la FXS. El trasllat clínic d’aquesta estratègia dependrà del desenvolupament de fàrmacs que puguin actuar en el sistema nerviós central bloquejant el sistema endocannabinoid però sense desencadenar efectes indesitjats.

Aquesta entrada ha esta publicada en 3. La Vida. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *

Aquest lloc utilitza Akismet per reduir el correu brossa. Aprendre com la informació del vostre comentari és processada