L’edat del pare com a principal factor en l’aparició de noves mutacions en el genoma individual humà

Genètica humana: Les declaracions destrellatades del candidat a senador Todd Akin han fet la volta al món. L’aspirant a senador sostenia que, en cas d’una violació ‘veritable’, existeixen mecanismes naturals en la dona que impedeixen una gestació, per la qual cosa, entenia el candidat, no era acceptable argüir el fet d’ésser víctima d’una violació per accedir a un avortament provocat. Les declaracions d’Akin han generat una repulsa generalitzada. El fet, però, és que són únicament una mostra del discurs reaccionari neomasclista, que vol rearmar-se davant dels tebis avenços aconseguits en la igualtat de gènere. Tot sovint, aquest discurs reaccionari s’embolcalla en el “naturalisme”. El (neo)conservadorisme, però, de vegades ja no sap ben bé quina és la “natura” que ha defensar. Un dia es desperta malthusià, i atribueix al creixement demogràfic tots els mals econòmics i ecològics de la humanitat. Després d’esmorzar, però, troba temps per blasmar contra les dones majors de 25 anys que encara no han estat mares. Si, ja després de sortir de casa, es troba una dona de menys de 25 anys en estat de gestació o duguent a coll un infant, en censura aital exemple de promiscuïtat juvenil. De totes formes, una de les constants d’aquest respectable senyor (neo)conservador és la crítica que fa a l’augment de la mitjana d’edat de la dona en tindre el primer fill. El senyor (neo)conservador assenyala els riscos que això suposa per al primer fill car, a major edat maternal, més riscos hi ha d’alteracions cromosòmiques com la síndrome de Down. Potser per aquest motiu el senyor (neo)conservador de possibles, amb motiu de contraure segones (o terceres) núpcies cerca i troba alguna senyoreta 20 o 30 anys més jove que ell. Els senyors (neo)conservadors, tan (neo)naturalistes ells, obliden llavors els estudis que indiquen que una edat paternal avançada és un factor de risc genètic. I si algú els ho recorda, llavors indiquen que l’absència de “menopausa” en el “primer sexe” assenyala que la voluntat de Déu és la de fructificar sense cap límit temporal. El “segon sexe”, però, ha de córrer si no vol que se li passi l’arròs. La revista Nature publica de manera avançada aquesta setmana una recerca precisament adreçada sobre els riscos mutacionals associats a l’edat parental. Fem-hi una ullada.

Els participants

Augustine Kong i Kari Stefannson, de deCODE Genetics planificaren i dirigiren aquesta recerca. Es tractava de fer la seqüenciació completa de trios d’individus formats per un individu, el seu pare i la seva mare. En total, es treballà amb mostres de 78 d’aquests trios. Olafur Th. Magnusson i Unnur Thorsteinsdottir supervisaren la feina de seqüenciació genètica, gairebé completa, d’aquestes mostres. La seqüenciació, pròpiament dita, feta amb el mètode dels dideoxinucleòtids de Sanger, la feren Asgeir Sigurdsson, Aslaug Jonasdottir i Adalbjorg Jonasdottir. Les dades crues de seqüenciació foren processades per Gisli Masson, Gisli Magnusson i Gunnar Sigurdsson. L’anàlisi de dades el feren Augustine Kong i Michael L. Frigge, amb l’ajut de Wendy S. W. Wong (de Illumina Cambridge), Hannes Helgason, G. Bragi Walters, Stacy Steinberg, Gudmar Thorleifsson i Daniel F. Gudbjartsson. L’anotació funcional de la seqüència genètica la feren Patrick Sulem i Sigurjon A. Gudjonsson. Soren Besenbacher, del Centre de Recerca Bioinformàtica de la Universitat d’Aarhus, analizà les mutacions detectades. La contextualització demogràfica l’ha fet Agnar Helgason, de la Universitat d’Islàndia. Recollits els resultats, Kong va fer un primer redactat, damunt del qual feren aportacions Kari Stefansson, Soren Besenbacher, Patrick Sulem, Agnar Helgason i Unnur Thorsteinsdottir, fins a arribar al redactat final, que fou presentat a la revista Nature el passat 28 de febrer del 2012.

Islàndia és un lloc privilegiat per a la recerca genètica i genealògica. Curiosament, és l’únic país europeu que no ha introduït l’obligatorietat del cognom, de forma que la immensa majoria de la població es denomina oficialment amb un nom de fonts i un patronímic (el nom del pare més el sufix –son per als fills i –dottir per a les filles). Malgrat això, la continuïtat dels registres civils i religiosos ha permès utilitzar Islàndia com un laboratori en matèria de genealogia genètica. deCODE és un exemple destacat del sector biotecnològic islandès. Bona part de l’activitat l’adreça a la comercialització de tests sobre risc genètic de malalties. No cal dir que algunes de les perspectives sobre l’aplicació del coneixement genòmic a la salut pública humana potser no són gaire fonamentades, i hi ha una part de fum considerable. Però cal separar aquests aspectes dels estudis més fonamentals.

La taxa de noves mutacions per generació i per nucleòtid

En la mostra estudiada, la diferència mitjana d’edat entre el pare i el fill de cada trio és de 29,7 anys. Fet i fet, els genealogistes utilitzen 30 anys com el termini de durada d’una generació. Cal remarcar que no és el mateix que l’edat mitjana de paternitat sigui de 29,7 anys, que dir que la mitjana d’edat a la qual es té el primer fill sigui de 29,7 anys. La distància intergeneracional s’ha de mesurar respecte de la mitjana de tots els fills d’un mateix pare. Per exemple, si un home té fills als 25 anys, al 30, i als 35, la seva edat mitjana de paternitat serà de 30 anys i no pas de 25. La transició demogràfica, doncs, no deu haver tingut un gran impacte en aquesta edat intergeneracional, ja que si bé és cert que l’edat amb la qual es té el primer fill s’ha endarrerit, també s’ha avançat l’edat a la qual hom deixa de tindre descendència.

La seqüenciació d’alt recobriment dels genomes estudiats permet la detecció exhaustiva de mutacions de nova generació. En cada trio, pare i mare comparteixen una part substancial de la seqüència genètica, mentre que en una altra part difereixen. La part compartida serà heretada directament pel fill, mentre que en la part que difereixen el fill adoptarà (estadísticament en un 50%) una o altra versió. En realitat, la qüestió és un xic més complexa. Cada individu disposa d’una dotació doble de cromosomes, cadascuna rebuda d’un dels dos gàmetes originaris. En la formació de gàmetes, hi ha una distribució aleatòria dels cromosomes i, a més, hi ha recombinacions cromosòmiques. Tot i amb tot, cada seqüència genètica del fill o filla en un determinat cromosoma s’hauria de trobar en algun dels cromosomes corresponents del pare o de la mare. És precisament aquest el fonament de l’herència genètica.

Però l’herència genètica té una excepció, la mutació. La mutació, entesa ací estrictament com a “nova mutació”, consisteix en un canvi en la seqüència genètica del fill o filla respecte de la seqüència genètica parental (del pare o la mare, segons els casos). La mutació és la negació puntual de l’herència genètica, un error en la replicació de l’ADN, però això no vol dir pas que totes les mutacions siguin negatives. La immensa majoria de mutacions puntuals no produeixen alteracions en la seqüència de les proteïnes (que són, al capdavall, en bona mesura, les que tenen rellevància biològica estructural i funcional) i, si ho fan, no alteren de manera rellevant la funcionalitat. No totes les mutacions són neutres, naturalment. De fet, que siguin favorables o desfavorables depèn també de factors ambientals. En tot cas, la mutació és el mecanisme pel qual es genera una diversitat de seqüències. Si, a partir d’ara mateix, no hi haguessin mutacions, la recombinació genètica encara podria produir un nombre virtualment infinit de seqüències genètica possibles. Però el patrimoni genètic comú de la humanitat ja no podria guanyar en diversitat. Contràriament, per deriva gènica, tendiria inexorablement a la fixació de variants i, en última instància, a la desaparició de tota diversitat genètica. Les mutacions, de fet, són el substrat de la selecció natural (de l’adaptació a l’ambient) i el motor de l’evolució. Charles Darwin i Alfred Russell Wallace van arribar, per camins separats, a formular una teoria de l’evolució (i de l’origen de les espècies) gràcies al fet de donar rellevància a la mutació, és a dir a la variabilitat hereditària que hi ha dins d’una mateixa espècie biològica.

En els 78 trios estudiats, la taxa mitjana de nova mutació seria de 1,2•10-8 per nucleòtid i per generació. Dit d’una altra manera, la probabilitat que una posició nucleotídica pateixi una mutació és de 0,12 per cada mil milions (o 120 per cada bilió). La probabilitat és força baixa, doncs. En total, el genoma humà compta amb 3,2•109 nucleòtids. Per terme mitjà, doncs, el nombre de mutacions noves que apareix en un individu en relació al genoma parental és d’unes 60 mutacions puntuals en tot el genoma. És un nombre petit, però cal pensar que aquesta taxa de mutació és responsable en bona mesura del fet que hi hagi una taxa de 1 infant amb errors congènits del metabolisme per cada 1400 nadons nascuts vius, i que la incidència de malalties hereditàries monogèniques arribi a l’1% de la població total.

L’edat paterna i la taxa de mutació intergeneracional

Més que no pas l’edat materna, el principal factor que explica la variabilitat en les taxes de mutació observades en cadascun dels 78 trios estudiats és l’edat paterna. Si a l’edat de 30 anys, la taxa de mutació intergeneracional seria d’unes 60 mutacions/genoma, cada any que sumem (o que restem) suposarà augmentar (o reduir) dos mutacions. Dit d’una altra manera, si als 30 anys, la taxa de mutació de 60 mutacions/genoma, als 40 anys serà de 80 mutacions/genoma. Cal recordar, de nou, que el que és rellevant és l’edat del pare en el moment de l’engendrament de cada fill.

Relació entre l’edat del pare en la concepció de l’infant i el nombre de mutacions noves trobades en el genoma de l’infant. En el gràfic es fan tres modelitzacions d’aquesta relació: una de lineal i dues d’exponencials.

Aproximadament, doncs, cada any d’augment en l’edat paternal suposa un augment de 2 mutacions noves en l’infant. Si ho expressem, en una relació exponencial, cada 16,5 anys d’augment en l’edat parental suposa una duplicació del nombre de mutacions noves en l’infant. Així ésser pare als 63 anys, suposaria una mitjana de mutacions en l’infant quatre vegades superior a ésser-ho als 30.

Naturalment, la taxa de mutació no és uniforme en tot el genoma. Diversos factors ambientals poden modular també l’efecte de l’edat en el risc mutagènic.

Per això, Kong et al. apliquen un model de variació aleatòria de Poisson a totes les dades. Doncs bé, aplicat aquest model, l’únic factor no-aleatori que explicaria gairebé tota la variació quant al comptatge de noves mutacions es deuria a l’edat del pare.

La qüestió demogràfica

Els models històrics sobre demografia es basen sobretot en el concepte de “transició demogràfica”, és a dir en el trànsit de la demografia de l’època precapitalista (alta mortalitat i alta natalitat) a la demografia de l’època capitalista (baixa mortalitat i baixa natalitat). Val a dir, però, que això no ha de ser mai excusa per menystenir altres aspectes demogràfics. Per exemple, a Islàndia, l’edat mitjana d’esdevindre pare (recordem, no per primera vegada, sinó pare en general) des de mitjan segle XVII ha estat:

A mitjan segle XVII, l’edat mitjana paterna voltava els 35 anys. Amb pujades o baixades, aquesta situació es manté fins a final del segle XIX. Seguidament es produeix una davallada dramàtica d’aquesta edat. La raó s’explica pel fet que les famílies es fan més reduïdes, és a dir els matrimonis deixen de tindre fills més aviat. En la dècada dels 1970 s’arribi a un mínim, a 27 anys. Des de llavors, l’edat torna a créixer, ara ja vinculada a un endarreriment en l’edat del primer fill. En la dècada passada, la xifra se situava als 30 anys, però és previsible, que en la propera dècada torni a ésser a prop dels 35 anys. A la dreta de la imatge, se’ns presenta quina seria la predicció en el nombre mitjà de mutacions. En els hàbits reproductius dels anys 1970, el nombre de mutacions noves per individu i per generació se situaven en unes 60, mentre que en els segles anteriors hauria estat propera als 75.

L’autisme i l’esquizofrènia

Els 78 trios estudiats no corresponen a 78 famílies. De fet, únicament hi ha 57 trios simples, formats per un fill o filla i el seu pare i mare. En 6 casos, s’han estudiat els genomes de dos germans o germanes, i els respectius pares i mares, la qual cosa dóna lloc a 12 trios. Finalment, hi ha nou trios obtinguts de llinatges formats per tres generacions. En dues germanes, s’ha estudiat el genoma del pare i de la mare, i de l’avi i àvia paterns. En el cas de dos nois, no relacionats entre ells, s’ha estudiat el genoma del pare i mare respectius, i dels avis materns. En el cas de dues noies, no relacionades entre elles, s’ha estudiat el genoma del pare i dels avis paterns.

Alguns dels individus estudiats pateixen autisme o esquizofrènia. Les relacions entre l’edat paterna i un major risc d’autisme o d’esquizofrènia no es demostren en aquest estudi, potser pel fet que tractar-se d’una població massa reduïda. No hem d’oblidar, a més, que els factors genètics de l’autisme i de l’esquizofrènia són força complexos (sense entrar-hi en els factors ambientals i, àdhuc, en els factors iatrogènics lligats a la penetrabilitat demogràfica dels diagnòstics).

Cal no dramatitzar

Fóra un error caure ara en el sensacionalisme. La relació entre edat paterna i risc de mutació fa temps que és coneguda, alhora que silenciada. L’edat, d’acord amb el dogma invisible del patriarcat, únicament es considerada en el cas de la potencial mare.

D’altra banda, la taxa de mutació no és dolenta en ella mateixa. Certament, una taxa de mutació massa baixa suposa un factor de disminució de la variabilitat genètica. La majoria de mutacions amb efectes negatius poden ésser complementades i silenciades simplement pel fet de restar dominades per l’al•lel funcional en la dotació cromosòmica complementària. Però això depèn precisament de l’existència d’una variabilitat genètica de la població.

D’altra banda, la mitjana que hem vist com es movia en els registres genealògics d’Islàndia (amb força paral•lels als altres països, per bé que amb cronologies variables) és això, una mitjana. La majoria d’homes, abans dels 36 anys, ja eren pares de família nombrosa a la Islàndia del segle XVIII, i encara havien de tindre uns quants fills més en els tres o quatre lustres següents. En els anys 1970, però, la família islandesa és molt més reduïda, típicament de dos fills, tinguts pels volts dels 27 anys. Dos models demogràfics diferents, igualment efectius, per a dues èpoques històriques diferents d’Islàndia, un país amb un futur que ja voldrien per a ells, uns quants països continentals.

Aquesta entrada ha esta publicada en 3. La Vida. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *

Aquest lloc utilitza Akismet per reduir el correu brossa. Aprendre com la informació del vostre comentari és processada