La cooperativitat de les secretases en l’amiloidogènesi: els resultats del model Wolkenhauer-Willnow sobre les bases enzimològiques de la malaltia d’Alzheimer

El número de l’EMBO Journal recull un article que es fruit dels treballs de Vanessa Schmidt i Katharina Baum, del Centre Max-Delbruck de Medicina Molecular de Berlin, i de Angelyn Lao, del Departament de Biologia de Sistemes i Bioinformàtica de l’Institut de Ciència Informàtica de la Universitat de Rostock. La recerca ofereix una modelització quantitativa del procés de formació del beta-amiloide, el component principal de les plaques amiloides, lesió histològica vinculada a l’aparició i agreujament de la malaltia d’Alzheimer, una de les principals causes de demència pre-senil i senil en les nostres societats. L’adscripció institucional de les tres principals autores de l’article assenyala la confluència entre les tècniques de la biologia molecular i de bioinformàtica. El treball ha estat, de fet, co-dirigit per Olaf Wolkenhauer, de la Universitat de Rostock, i Thomas E. Willnow, del Max-Delbrück. Per la part de Rostock també signen Katja Rateitschak, Yvonne Schmitz, i per la part del Max-Delbrück, Jana Wolf. Completen la llista d’autors, Anke Teichmann i Burkhard Wiesner, de l’Institut Leibniz de Farmacologia Molecular de Berlin, i Ckaus Munck Petersen i Anders Nykjaer, del MIND Center del Departament de Biomedicina de la Universitat d’Aarhus.

Un model cinètic del procés amiloidogènic

Encara que hi ha altres components, com la proteïna tau, el principal element de les plaques amiloides, que forniren la base histològica de la descripció de la malaltia d’Alzheimer per part d’Alois Alzheimer i Emil Kraepelin, són els pèptids beta-amiloides. Aquests pèptids beta-amiloides, al seu torn, són el resultat de la digestió de la proteïna precursora d’amiloides (APP). L’amiloidogènesi és, precisament, la transformació de l’APP secretada a l’espai interneuronal en pèptids beta-amiloides. Aquesta transformació és catalitzada seqüencialment per tres tipus bàsics de secretases (alfa, beta i gamma).

És comprensible, doncs, que bona part dels estudis sobre les bases moleculars de la malaltia d’Alzheimer se centrin en el procés d’amiloidogènesi. En aquest procés participen factors que promouen el processament d’APP en pèptids beta-amiloides (factors pro-amiloidogènics) i factors que inhibeixen aquest processament (factors anti-amiloidogènics). Un exemple de factor anti-amiloidogènic és la proteïna SORL1, que frena l’activitat de les secretases. No es tracta d’una mera curiositat molecular. Pacients amb malaltia d’Alzheimer mostren una reducció considerable (entre el 25% i el 50%) dels nivells d’aquesta proteïna.

El paper de la cooperativitat en les secretases

Els grups de Wolkenhauer i Willnow han construït un model cinètic del procés amiloidogènic. La construcció d’aquest model es basa en dades bioquímiques quantitatives, particularment de de les diferents proteïnes que contribueixen a les activitats secretases. Alhora, la integració del model empra eines matemàtiques, amb l’ajut de tècniques informàtiques.

Les dades bioquímiques i la modelització ajuden a entendre millor l’activitat secretasa. Aquesta activitat, en condicions fisiològiques, participa en el processament de diferents proteïnes secretades al medi intercel·lular.

L’APP pot ser atacada per tres tipus d’activitat secretasa, l’alfa, la beta i la gamma. Cadascuna d’aquestes tres activitats trenca la proteïna APP per diferents llocs. El pèptid beta-amiloide resulta de l’acció seqüencial d’una beta-secretasa i d’una gamma-secretasa. Si, per contra, la proteïna APP és atacada per una alfa-secretasa en primer lloc, llavors en resulten dos fragments que no poden donar lloc al pèptid beta-amiloide.

El model de Wolkenhauer-Willnow mostra la complexitat de les interaccions entre els tres tipus d’activitats enzimàtiques. Això fa que sigui difícil de preveure l’índex de formació de pèptid beta-amiloide a partir de l’única consideració de la concentració de proteïna APP en el teixit nerviós. Cada enzim secretasa té un lloc específic a través del qual interacciona amb punts concrets de l’APP. Però, a més, uns altres llocs dels enzims secretases modulen l’activitat d’aquests enzims. Aquest fenomen, l’al·losterisme, fa que l’activitat de les secretases depengui també de diversos promotors/inhibidors. També l’al·losterisme explica la cooperativitat d’aquesta activitat enzimàtica. En efecte, la interacció entre proteïnes i complexos secretàsics afavoreix l’activitat secretasa. Si un enzim aïllat té una afinitat i processivitat baixos, quan es troba en contacte amb altres enzims, aquesta afinitat augmenta, de forma que hi ha un efecte sinèrgic. Petits canvis en les concentracions d’APP o un major índex de formació de complexos oligomèrics d’APP, dispara l’activitat secretasa i, en conseqüència, la formació de pèptids beta-amiloides.

SORL1, precisament, sembla actuar, segons aquesta recerca, sobre l’oligomerització de la proteïna APP. En reduir l’acumulació local d’APP, la cooperativitat de l’activitat secretasa queda interferida. Cada enzim ha de treballar en solitari i això redueix la formació de pèptid beta-amiloide.

La premsa científica s’ha referit sovint als “al·lels de risc” de malaltia d’Alzheimer: variants del gen de l’apolipoproteïna E o del propi SORL1 han rebut un interès considerable. Valdria, però, la pena de no capgirar les coses. Els riscos associats a al·lels són molt lluny de fer gaire rellevants un prediagnòstic basat en la genètica molecular. Però il·luminen sobre la rellevància de cada proteïna i de cada activitat enzimàtica en la formació de la placa d’amiloide. És en aquest segon sentit, en l’establiment de dianes terapèutiques, on rau la importància pràctica d’aquests estudis bioquímics i genètics. Quan hom els encara des d’una perspectiva més integrada o sistèmica, com és el cas d’aquest estudi, la potència d’aquesta aproximació creix notablement.

Aquesta entrada ha esta publicada en 3. La Vida. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *

Aquest lloc utilitza Akismet per reduir el correu brossa. Aprendre com la informació del vostre comentari és processada