La disrupció del cicle circadià intracel·lular en leucèmies i limfomes

Oncologia molecular: El ritme circadià, és a dir les pujades i baixades de les diferents funcions biològiques d’acord amb un cicle de 24 hores, és possible gràcies a uns reguladors interns. Naturalment, aquests reguladors interns són posats “a l’hora” d’acord amb les percepcions exteriors (particularment, visual). Alguns dels elements d’aquest “rellotge endogen” es troben en un gran nombre de tipus cel·lulars. Com es connectaran les diferents funcions cel·lulars a aquest rellotge endogen depèn de les característiques particulars del tipus cel·lular. Però elements com BMAL1 o CLOCK són comuns a molts tipus cel·lulars i són implicats en el ritme circadià d’un bon nombre de processos biològics. És aquest rellotge endogen el que explica que diferents tipus cel·lulars mostrin respostes diferents d’acord amb el moment del dia (matinada, matí, vesprada, vespre). Això que és vàlid per a tipus cel·lulars ‘normals’ també ho és per les cèl·lules tumorals. Tant és així que la cronoteràpia cancerosa cerca d’aplicar aquestes diferències circadianes per aplicar els tractaments antitumorals. No obstant, diversos indicis mostren que en cèl·lules tumorals hi ha una alteració del cicle circadià, que en ella mateixa té un efecte proliferatiu, en desajustar ritmes metabòlics i cicle cel·lular. Això havia fet sospitar que alguns tumors podrien haver acumulat mutacions en gens com BMAL1 o CLOCK. Però quina mena de mutacions? A banda de les mutacions directes en els gens, hi ha mutacions que poden afectar alhora les funcions (que no la seqüència) de nombrosos gens. En la revista Cancer Research apareix en aquest sentit un article signat per recercadors de l’Institut Català d’Oncologia i de la Universitat de Sapporo. La col·laboració, resultat de la feina de Hiroaki Taniguchi a Bellvitge, en el grup de Manel Esteller, posa de manifest que BMAL1 és silenciat en alguns casos de limfomes i de leucèmies, i aquest silenciament participa en la hiperproliferació cel·lular.

Alteracions de BMAL1 en tumors hematològics

Els tumors hematològics són els que deriven de leucòcits (glòbuls blancs). Hom distingeix entre leucèmies, quan les cèl·lules tumorals viatgen pel corrent sanguini, i limfomes, quan les cèl·lules tumorals formen nòduls sòlids. Els limfomes deriven de limfòcits, mentre que les leucèmies poden derivar també de limfòcits o de mielòcits. Taniguchi et al. han estudiat l’expressió de BMAL1 en un ventall de mostres de limfomes i leucèmies. I han trobat una reducció parcial o total en la presència de proteïna BMAL1 en limfoma de cèl·lula B, i en leucèmies agudes d’origen limfocític o mieloide.

El mecanisme de silenciament del gen BMAL1 en limfomes i leucèmies

La causa principal de la reducció dels nivells de proteïna BMAL1 cal trobar-la en un silenciament gènic. Concretament hi ha una hipermetilació de les illes CpG del promotor del gen BMAL1. Els promotors dels gens són les regions a través de les quals s’inicia la transcripció de l’ADN gènic a ARN-missatger, el primer pas per a la síntesi de la proteïna codificada pel gen. La hipermetilació en el promotor no canvia la seqüència del gen, però impedeix la seva transcripció. En conseqüència, la proteïna BMAL1 davalla.

Es tracta, doncs, d’un canvi epigenètic. De fet, la majoria dels canvis en el proteoma d’una cel·lula transformada o tumoral, són canvis epigenètics, que poden consistir en l’activació/supressió de la transcripció o en modulacions de les etapes posteriors (maduració de l’ARN missatger, traducció de l’ARN missatger en proteïnes, modificació i degradació de proteïnes).

La hipermetilació, que consisteix en l’addició de grups metil (-CH3) en l’ADN, és una de les vies de regulació epigenètica, tant en cèl·lules normals com tumorals. Les ADN-metiltransferases que realitzen aquest procés poden amplificar un nombre reduït de mutacions genètiques en una alteració epigenètica massiva.

Restauració de la funció de BMAL1 en els limfomes i leucèmies efectats

Els limfomes i leucèmies que presenten el silenciament de BMAL1 foren tractats en cultiu in vitro per restaurar la funcionalitat d’aquest gen. La introducció d’un gen BMAL1 resistent a la hipermetilació en aquestes cel·lules aconsegueix elevar-hi el nivells de proteïna BMAL1. Les cèl·lules tractades mostren una taxa de creixement inferior a les originàries.

Contràriament, si a limfomes i leucèmies que no presenten silenciament de BMAL1, se’ls indueix de forma artificial (a través de l’addicció d’ARNi anti-BMAL1), llavors la taxa de creixement augmenta.

D’aquesta forma s’evidencia que els nivells de proteïna BMAL1, deixant constants tots els altres factors, tenen un efecte negatiu sobre la proliferació cel·lular.

Com la proteïna BMAL1 controla la proliferació cel·lular

Taniguchi et al. estudien el rellotge circadià intern de leucèmies i limfomes a través de l’expressió de gens com C-MYC, la catalasa o p300. Aquests tres gens són exemples de gens que tenen un patró d’expressió circadià. C-MYC i p300 es troben implicats en el cicle cel·lular, i la seva variació circadiana ajuda a ajustar la proliferació cel·lular al cicle de 24 hores en cèl·lules normals. La catalasa és un enzim encarregat de la metabolització del peròxid d’hidrogen (H2O2), producte directe del metabolisme cel·lular que també mostra fluctuacions circadianes en cèl·lules normals.

Les cèl·lules tumorals amb el BMAL1 silenciat mostren uns patrons circadians per als tres gens esmentats ben alterats. Els autors troben una relació directa entre la unió de BMAL1 als promotors dels tres gens i la persistència del patró circadià. En quedar silenciat el gen BMAL1 i davallar els nivells de proteïna BMAL1, es perden les variacions circadianes dels tres gens estudiats. De retruc, també queden afectats tota una altra sèrie de gens, el control circadià dels quals, queda vinculat a la interacció entre BMAL1 i la proteïna CLOCK. En caure els nivells de proteïna BMAL1, la funcionalitat de la proteïna CLOCK queda alterada.

Com que l’acció de BMAL1/CLOCK és bàsicament la de reprimir l’expressió de gens durant certs moments del dia, en quedar inactivat aquest sistema, es mantenen perpètuament elevats nivells de proteïnes com C-MYC, la qual cosa afavoreix l’acceleració del cicle cel·lular. D’altres alteracions contribueixen a mantindre un metabolisme cel·lular actiu durant tot el dia, i això contribueix al creixement cel·lular.

Epigenetic Inactivation of the Circadian Clock Gene BMAL1 in Hematologic Malignancies Hiroaki Taniguchi, Agustin F. Fernández, Fernando Setién, Santiago Ropero, Esteban Ballestar, Alberto Villanueva, Hiroyuki Yamamoto, Kohzoh Imai, Yasuhisa Shinomura and Manel Esteller. Cancer Research 69, 8447, November 1, 2009. Published Online First October 27, 2009; doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-0551.

Aquesta entrada ha esta publicada en General. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *

Aquest lloc utilitza Akismet per reduir el correu brossa. Aprendre com la informació del vostre comentari és processada