Tot es perd per les vores: els telòmers i la telomerasa (Blackburn, Greider, Szostak; Premi Nobel de Fisiologia 2009)

En comparació amb els bacteris i els arqueons, nosaltres, els animals, i les plantes, els fongs, les algues, els protozous, etc., som com cosins germans, i rebem el nom comú d’eucariotes, i tenim característiques comunes. Per exemple, les molècules d’ADN que es troben en el nucli cel·lular dels organismes eucariotes són, per norma general (sempre hi ha excepcions) molècules bicatenàries (doble hèlix) i linials. Això vol dir que aquestes molècules d’ADN (o cromosomes) tenen uns extrems “nus”, la qual cosa ofereix uns reptes especials als processos de còpia. Uns reptes que no existeixen, per exemple, en la majoria de bacteris, on les molècules d’ADN són circulars (i per tant no tenen cap extrem). Els estudis microscòpics revelaven en l’organització dels cromosomes durant la divisió cel·lular l’existència d’uns complexos en aquests extrems: els telòmers. El coneixement bàsic sobre la replicació de l’ADN s’havia obtingut en el bacteri Escherichia coli, i per tant en una molècula d’ADN circular. Els aspectes fonamentals eren similars en els organismes eucariotes, però quedava la qüestió dels telòmers. Com es replicava l’ADN en aquestes regions terminals? Com s’impedia que aquestes regions terminals no fossin atacades per enzims cel·lulars (exonucleases)? La qüestió no era merament una curiositat de la biologia molecular. En cèl·lules en cultiu l’escurçament de les regions telomèriques es vinculava directament amb la pèrdua de capacitat de proliferació. I contràriament, en cultius de cèl·lules tumorals, els telòmers semblaven indestructibles. Entre els científics que van contribuir a resoldre la qüestió de la protecció telomèrica destaquen Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider i Jack W. Szostak, descobridors de l’enzim cabdal d’aquesta protecció: la telomerasa. I ho van fer utilitzant com a model un ciliat, Tetrahymena (Szostak i Blackburn, 1982, Greider & Blackburn, 1985). Avui els han atorgat el Premi Nobel de Fisiologia del 2009.

Elizabeth H. Blackburn

Elizabeth H. Blackburn (*Hobart, Tasmania, 26.11.1948) va néixer filla d’un matrimoni de metges que, el 1957 va deixar Tasmània per instal·lar-se a Melbourne (Victòria). Va fer la llicenciatura (1970) i el mestratge (1972) a la University of Melbourne, el doctorat (1975) a Cambridge (Anglaterra). Després d’una estada postdoctoral a Yale (1975-77) va passar (1978) a la Berkeley. Des del 1990 treballa a la UC de San Francisco.

Si bé, Blackburn és sobretot coneguda pels seus estudis sobre telòmers i el paper de la telomerasa en la seva protecció, també va saltar el seu nom els titulars el febrer del 2004, quan fou destituïda del càrrec del Consell Presidencial de Bioètica, presumiblement per discrepàncies amb l’Administració de Georg W. Bush per la qüestió de la recerca en cèl·lules totipotencials derivades d’embrions humans.

Carol W. Greider

Carol W. Greider (*1961), natural de Davis (Califònia) es va graduar en biologia el 1983 a la UC Santa Barbara. El 1984 va començar a realitzar el treball de doctorat de la mà de Blackburn, a Berkeley, en el camp de la protecció telomèrica. Utilitzant com a organisme model el protozou ciliat Tetrahymena, Greider i Berkeley van identificar l’activitat enzimàtica telomerasa, que permetia la regeneració controlada dels telòmers cromosòmics. Després d’un article a Cell (1985), la tesi fou completada el 1987. Amb aquest bagatge, Greider, després de diverses estades postdoctorals trobà plaça al Cold Spring Harbor Laboratory (Long Island, NY) i, ja el 1997, la compaginà amb una altra a la John Hopkins University. El seu laboratori treballa fonamentalment en les línies de recerca derivades de la seva tesi dooctoral.

Jack W. Szostak

Jack W. Szostak (*9.11.1952) es va graduar en biologia a la McGill University el 1971. Va fer el doctorat a la Cornell University, i s’establí definitivament a la Harvard Medical School. El seu laboratori també és inclòs en el Howard Hughes Medical Institute. La seva carrera ha anat vinculada a l’estudi sobre els processos que regeixen els cromosomes eucariòtics. Particularment, a banda de les contribucions sobre la dinàmica telomèrica (d’escurçament i elongament, de protecció i destrucció), cal remarcar les aportacions en el camp de la recombinació cromosòmica (procés que permet l’aparició de nous cromosomes en els gàmetes, òvuls i espermatozoides, que donaran lloc als individus de la següent generació). Aquests estudis li van servir per dissenyar els primers cromosomes artificials de llevat (YACs), eines fonamentals en la manipulació de llargs fragments d’ADN, i utilitzades en el projecte de mapatge de tot el genoma humà que culminà la passada dècada. En els darrers temps, Szostak ha prosseguit aquesta línia de treball dels cromosomes artificials amb la intenció de generar “cèl·lules artificials”. Un procés que alhora pot il·luminar com a partir dels primers complexos orgànics van poder sorgir les primeres cèl·lules en la Terra primigènia.

Telòmers, telomerasa, envelliment i càncer

L’Assemblea Nobel del Karolinska Institutet ha decidit atorgar el Premi Nobel de Fisiologia de l’any 2009 a Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider i Jack W. Szostak “per la descoberta de com els cromosomes són protegits pels telòmers i per l’enzim telomerasa”. Tècnicament, els telòmers són protectors en dos sentits. D’una banda, el complex ADN-proteïna que caracteritza els telòmers els salvaguarda de la degradació i, a través de la telomerasa, permet que puguin ésser regenerats en cada nova divisió cel·lular. Ara bé, els telòmers també són protectors quan no realitzen aquesta protecció de forma tan efectiva: la pèrdua relativa de protecció telomèrica en un llinatge cel·lular comporta la mortalitat d’aquest llinatge cel·lular. Però això és protectiu quan, més enllà del llinatge cel·lular, contemplem la coordinació de l’organisme sencer. Tant és així que l’escurçament telomèric, detectat per la maquinària cel·lular, és un potent senyal per deturar el cicle cel·lular i, fins i tot, per desencadenar l’apoptosi (suïcidi cel·lular). En els organismes pluricel·lulars, on apareix una separació entre la línia germinal (immortal, que passa d’una generació a una altra, a través dels gàmetes) i les línies somàtiques (mortals, diferenciades, especialitzades), la regulació telomèrica és enormement diferent en una que en les altres. Això no s’esdevé de forma tan marcada en els organismes eucariotes unicel·lulars, com és el cas de Tetrahymena , l’organisme model de Blackburn i Greider. Però la maquinària telomèrica de Tetrahymena no és pas tan diferent a la que actua en els diferents tipus cel·lulars d’un mamífer.


Tetrahymena. En la imatge de microscopia de fluorescència, veiem el macronucli (color blau), situat en el centre, i el micronucli (color verd), situat en la part posterior de la cèl·lula

Tetrahymena és un ciliat comú en aigües dolces. Com en altres ciliats, com ara Paramecium, cada cèl·lula presenta dos nuclis morfològicament i funcionalment diferents. Un és el macronucli, amb una forta activitat de transcripció gènica, i que podrien considerar anàleg als nuclis de les nostres cèl·lules somàtiques. L’altre és el micronucli, menys actiu, però que és el que traspassarà la informació genètica a la nova generació: és doncs anàleg als nuclis de les nostres cel·lules germinals. Diverses raons (cultiu més productiu) van fer que en els laboratoris de biologia molecular, fos Tetrahymena i no Paramecium qui es convertís en el “ciliat de referència”.

Elizabeth Blackburn treballava en Tetrahymena pel coneixement adquirit prèviament en aquest organisme sobre cicle cel·lular i replicació cromosòmica. En adreçar-se, però, a la qüestió de la replicació cromosòmica en les regions telomèriques, calia comptar amb unes eines de genètica molecular que llavors només eren disponibles en altres organismes, per exemple, en el llevat del pa (Saccaromyces cerevisiae). Fou per això que inicià la col·laboració amb Szostak, que treballava en cromosomes de llevat, i que s’havia interessat pels treballs de Blackburn en la genètica de Tetrahymena. Blackburn i Szostak (1982) reeixiren a clonar els telòmers de Tetrahymena en un cromosoma de llevat, i així pogueren estudiar-ne el funcionament en un cultiu de llevat. Així van poder identificar la seqüència característica dels telòmers de Tetrahymena: TTGGGG. Des del punt de mira de Szostak la identificació d’aquesta seqüència fou vital per al disseny d’uns cromosomes artificials que no fossin ràpidament degradats en ésser introduïts en les seves cèl·lules de llevat. Amb aquests coneixements, la doctoranda de Blackburn, Greider, recercaria en extractes cel·lulars de Tetrahymena una activitat enzimàtica que produís aquestes seqüències repetides, reeixint a finals de 1984. La telomerasa de Greider i Blackburn és una ADN polimerasa no-dependent de motlle: no es tracta de replicar la doble hèlix, sinó d’elongar-la per reposar allò que s’ha perdut en la replicació prèvia. Tant la seqüència telomèrica TTGGGG com l’activitat telomerasa foren posteriorment identificades en d’altres organismes, evidenciant que aquest mecanisme és gairebé comú a tots els organismes eucariotes.

A principis dels anys 1980, hom havia identificat a Tetrahymena la presència d’àcids ribonucleics amb activitat autocatalítica (els ribozims), que desafiava la idea prèvia que tots els enzims són proteïnes (cosa que, altrament, és veritat en general). La telomerasa consisteix en una part proteica i una part d’ARN. Si bé l’activitat catalítica la forneix la proteïna, era la part d’ARN la que fa de motllo a la inserció de la sèrie de nucleòtids 5’TTTTGG3’, ja que conté la seqüència 3’CCCCAA5’.

La descoberta de Greider i Blackburn oferia una activitat enzimàtica per explicar “el problema telomèric”. Ja en els anys 1930, Hermann Muller i Barbara McClintock havien determinat que els extrems cromosòmics (els telòmers) no eren només un fet estructural sinó que també oferien una protecció funcional als cromosomes. Ja en els anys 1950 el “problema telomèric” es plantejà en la qüestió de com s’esdevenia la replicació de la regió terminal dels cromosomes si s’havia de fer sense “motlle”. Alhora, la qüestió telomèrica tenia dues vessants pràctiques:
– la qüestió de l’envelliment cel·lular: l’escurçament telomèric havia estat identificat en cèl·lules de mamífer en cultiu com un dels factors del “límit de Hayflick”, és a dir del límit de vegades que un llinatge cel·lular somàtic pot reproduir-se.
– les línies cel·lulars d’origen tumoral, efectivament immortals, no patien pas aquest límit.

Els grups de Szostak, Blackburn i Greider aprofundiren en aquestes relacions en els anys següents. Confirmaren el fet que una deficiència de funcionament de la telomerasa afavoreix la senescència cel·lular, mentre que la sobreexpressió d’aquest enzim afavoreix el retard de la senescència.

Es desfermà un cert entusiasme sobre la qüestió telomèrica, tant pel que fa a la biologia de l’envelliment com a la biologia del càncer. Tot entusiasme en el món de la ciència sol ésser succeït després per un període de desencís. Els telòmers, efectivament, no expliquen tot el procés d’envelliment, ni a nivell cel·lular ni a nivell d’organisme. També va haver-hi un cert desencís sobre la idea de combatre els tumors a través d’estratègies anti-telomerasa. Potser aquest desencís és el que ha endarrerit la concessió d’aquest Premi Nobel que ja era en les travesses des de fa dues dècades.

I al desencís per l’entusiasme inicial, el segueix el realisme. Al capdavall les estratègies antitumorals basades en la depressió selectiva de l’activitat telomerasa en cèl·lules canceroses ja han donat lloc als primers assaigs clínics. La “qüestió telomèrica” ni en l’envelliment ni en el càncer és “tota la veritat”, però si n’és, “una part”. Com de substancial serà aquesta part, ho dirà la pràctica de les properes dècades.

Aquesta entrada ha esta publicada en General. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *

Aquest lloc utilitza Akismet per reduir el correu brossa. Aprendre com la informació del vostre comentari és processada