La variabilitat en nombre de còpies del genoma humà: un estudi sobre les 270 persones del Projecte Hapmap

Genètica: L'aspiració del Projecte HapMap és realitzar un mapa d'haplotips del genoma humà. És a dir, si el mapa de seqüència del genoma ens informa de la successió general dels quatre tipus de nucleòtids (A, C, T, G), el mapa d'haplotips ens informa de com els individus s'aparten de la seqüència general. Hom anomena polimorfismes aquelles característiques genètiques per les quals, en la població humana, hi ha més d'una possibilitat. Un haplotip és una successió de polimorfismes situats en una mateixa regió cromosòmica i que tendeixen a heretar-se en bloc generació rera generació. Per reconstruir els haplotips, el Projecte HapMap es basà en mostres d'ADN total de 270 individus de quatre poblacions diferents (europea, africana, asiàtica oriental i sud-asiàtica). En la revista Nature d'aquesta setmana s'exposen els resultats d'un aspecte del Projecte HapMap: els polimorfismes que consisteixen en un nombre variable de repeticions d'una mateixa seqüència. Sabem que alguns d'aquests polimorfismes s'associen més o menys directament amb patologies, i justament l'objectiu del Projecte HapMap és recollir ingents quantitats d'informació genòmica que expliquin les bases genètiques fins ara desconegudes d'un bon nombre de condicions. En la recerca han participat investigadors del Centre de Regulació Genòmica de Barcelona: Mònica Gratacòs, Lluís Armengol i Xavier Estivill.[@more@]

Totes les cèl·lules del cos d'un individu presenten en el seu nucli 46 cromosomes. Aquests 46 cromosomes representen dues dotacions cromosòmiques, una procedent de l'òvul matern i un altre de l'espermatozoide patern

La variació en nombre de còpies

Hom podria pensar que la variabilitat genòmica individual es redueix al fet que hi ha una sèrie de seqüències que són diferents per cada individu o, més pròpiament, per cada dotació cromosòmica haploide (cada individu posseeix dues dotacions cromosòmiques, una heretada de la mare i una altra del pare). Però la variabilitat va més enllà. Vegem-ne alguns exemples:

– delecions: algunes dotacions cromosòmiques poden no presentar seqüències que sí presenten altres. No és que tinguin una seqüència diferent, sinó que directament aquesta informació s'ha esborrat (delecionat).

– insercions: algunes dotacions cromosòmiques poden presentar seqüències que no existeixen en d'altres. Fet i fet, tot és una qüestió de perspectiva. Allò que per un determinat cromosoma d'una determinada persona és una inserció, bé podria considerar-se com una deleció dels altres cromosomes. Quan hom parla de la seqüència genètica de referència, a partir de la qual es defineixen delecions i insercions, no fa més que adoptar una convenció que s'adiu més o menys amb el genoma humà mitjà.

– duplicacions: algunes dotacions cromosòmiques poden presentar una seqüència repetida, normalment col·locada a prop de la seqüència originària.

No parlem de res d'extraordinari. Si bé el 99,9% de la seqüència genètica és idèntica en totes les dotacions cromosòmiques, en el 0,1% que resta (és a dir, un total de 3 milions de nucleòtids) cada dotació cromosòmica presenta una sèrie de canvis nucleotídics individuals i de delecions, insercions i duplicacions.

La immensa majoria d'aquests polimorfismes de nombre de còpies constitueixen una incògnita: com pot afectar, per exemple, la deleció d'una seqüència genètica per la qual no es coneix cap funcionalitat? O, té cap avantatge selectiu disposar d'una duplicació en tal o tal regió remota del cromosoma 3? Motu Kimura (1924-94) ja havia entrellucat en els anys 1960 l'enorme variabilitat interindividual pel que feia a característiques bioquímiques i de biologia molecular. Segons Kimura la immensa majoria d'aquesta variabilitat és selectivament neutra: és a dir que no aporta cap avantatge/desavantatge. Però a aquesta regla general, coneguda com a teoria neutral de l'evolució molecular deuen haver-hi excepcions: algunes ja han estat identificades i altres només ho seran a través de macro-projectes com el presentat a la revista Nature d'aquesta setmana.

El rastreig de polimorfismes de variació en nombre de còpies

Els autors partien de mostres de 270 individus procedents de quatre regions geogràfiques diferenciades. No hi ha dubte que això significa que variants genètiques amb prevalences inferiors al 0,5% de la humanitat difícilment quedaran registrades. Però si el nombre d'individus mostrejat fos superior es presentarien dificultats tecnològiques.

Per analitzar les dades de polimorfismes de 270 individus hom ja necessita d'una enorme maquinària. D'una banda assajos de genètica molecular automatitzats, reproduïbles i contrastables. De l'altra unes eines matemàtiques i estatístiques que tradueixin els resultats de laboratori en dades útils pel genetista de poblacions i pel genetista sanitari.

Els autors identificaren un total de 1447 regions amb nombre variable de còpies. És a dir un total de 1447 regions que poden haver desaparegut en unes dotacions cromosòmiques o haver-se duplicat en unes altres. La mitjana de cada regió és de 249 nucleòtids (una grandària respectable si pensem que la mitjana de llargada d'un gen és d'uns pocs milers de nucleòtids). En total aquestes 1447 regions ocupen 360 megabases, és a dir un 12% del genoma. Dit d'una altra manera: si cada dotació cromosòmica, de mitjana, tan sols difereix en un 0,1% del genoma mitjà, únicament un 88% del genoma mitjà és troba fil per randa amb la mateixa seqüència en totes les dotacions cromosòmiques de les poblacions humanes.

Les tècniques de micromatriu permeten realitzar nombroses anàlisis d'hibridació gènica simultànies de forma simultània i amb una quantitat molt minsa de mostra. Aquesta era una de les estratègies utilitzades per detectar "particularitats" en les mostres dels 270 individus del Projecte HapMap

La importància dels polimorfismes de variació en nombre de còpies

La base de dades Decipher, impulsada pel Sanger Institute, es dedica a recollir dades sobre alteracions cromosòmiques en individus que presenten retards en el desenvolupament i/o aprenentatge, o bé presenten anomalies congènites múltiples. En la majoria de casos individuals no es pot assignar clarament la responsabilitat d'una alteració cromosòmica. No obstant, si apleguem la base de dades Decipher amb mapes com el presentat a la revista Nature d'aquesta setmana, hom pot arribar a identificar alteracions genètiques que fins ara havien passat desapercebudes.

De les 1447 regions identificades, hom ha centrat l'atenció en aquelles regions que es troben associades a gens i, més concretament, a gens la variabilitat de les quals té implicacions patològiques. Ara bé, encara es desconeix força l'impacte que poden tindre delecions o duplicacions en regions extragèniques del genoma pel que fa a l'expressió concreta o general de gens. Resta, és clar, oberta una qüestió.

L'associació de polimorfismes com els descrits a patologies mai no serà unívoca: ni tots els portadors d'una variant desenvoluparan una patologia concreta, ni tots els qui desenvolupin aquesta mateixa patologia seran portadors de la variant. Prendre decisions individuals (per part del pacient, del conseller genètic o del clínic) serà en la majoria de casos inviable. La utilitat doncs d'aquesta impressionant quantitat de dades es trobarà en el pla social: els polimorfismes amb implicacions clíniques posaran de manifest aspectes funcionals de gens fins ara desconegudes; també obriran la porta a entendre a la fi la funció de l'ADN extragènic que, no ho oblidem, constitueix el 98,5% del genoma humà.

Lligams:

Global variation in copy number in the human genome. Nature 444, 444-454 (23 November 2006) | doi:10.1038/nature05329; Received 13 June 2006; Accepted 10 October 2006 . – Database of Genomic VariantsInternational HapMap Project.

Aquesta entrada ha esta publicada en General. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *

Aquest lloc utilitza Akismet per reduir el correu brossa. Aprendre com la informació del vostre comentari és processada