Sensors i efectors d’oxigen en el metabolisme cel·lular: HIF i VHL (William G. Kaelin, Peter J. Radcliffe, Gregg L. Semenza; Premi Nobel de Fisiologia, 2019)

Biologia cel·lular: Com pertoca al primer dilluns d’octubre, l’Assemblea Nobel del Karolinska Institutet ha fet públic a les 11.30 la concessió del Premi Nobel de Fisiologia o Medicina conjuntament a William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe i Gregg L. Semenza “per les llurs descobertes de com les cèl·lules perceben i s’adapten a la disponibilitat d’oxigen”. Aquestes descobertes les han fet en el marc de la fisiologia animal, pensant en l’oxigen com el “comburent” necessari per al metabolisme respiratori heteròtrof. Els guardonats van identificar la maquinària molecular que regula l’activitat gènica de les cèl·lules animals d’acord amb els nivells tissulars d’oxigen.

Els nivells d’HIF-1alfa reflecteixen els nivells cel·lulars d’oxigen. En condicions de normòxia l’hidroxilació específica de la proteïna condueix a la seva unió a VHL i la ubiqüitinilació, que condueixen a la degradació. En condicions d’hipòxia, en no existir aquest procés, s’acumulen els nivells de HIF-1alfa. Això també s’esdevé en algunes línies tumorals que manquen de la proteïna VHL

William G. Kaelin Jr.

William G. Kaelin Jr. (*NYC, 23.11.1957) es va graduar en matemàtiques i química a la Duke University, on es doctorà en medicina (1982). Fou resident de medicina interna al Johns Hopkins i s’especialitzà en oncologia al Dana-Farber Cancer Institute (DFCI). S’incorporà al laboratori de David Livingston, on realitzà recerques sobre el retinoblastoma. En el 1992 encapçalà el seu propi laboratori treballant sobre formes hereditàries de neoplàsies com la de von Hippel-Lindau, amb èmfasi sobre el rol de mutacions en gens supressors de tumors com el p53. En el 2002 esdevingué professor de medicina a la Harvard Medical Shool.

Sir Peter J. Ratcliffe

Peter J. Ratcliffe (*Morecambe, Lancashire, 14.5.1954) es formà a la Lancaster Royal Grammar School. En 1972 ingressà al Gonville and Caius College de Cambridge, i inicià estudis de medicina a la University of Cambridge, que completà el 1978 al St Bartholomew’s Hospital de Londres. S’especialitzà en medicina renal a l’Oxford University, i realitzà estudis sobre l’oxigenació dels teixits renals. El 1989 fundà el seu propi laboratori per treballar sobre la regulació de l’eritropoietina, hormona promotora de la formació de glòbuls vermells que és sintetitzada pels teixits renals en situacions de privació d’oxigen (hipòxia). El laboratori de Ratcliffe mostrà que la regulació de l’eritropoietina també és present en altres tipus cel·lulars, i que fa part de tot un programa cel·lular de resposta a la hipòxia. Ratcliffe contribuí a la identificació de les bases moleculars d’aquesta regulació. El 2014 fou ordenat cavaller per les seves aportacions en medicina clínica.

Gregg L. Semenza

Gregg L. Semenza (*Queens, NYC, 1.7.1956) es formà a la Harvard University, on es graduà el 1978. Es doctorà a la University of Pennsylvania el 1984 amb una tesi sobre la beta-talassèmia. Realitzà recerca a la Duke University, contribuint a la descoberta de l’HIF-1 com a factor de detecció i adaptació a la hipòxia, i després esdevingué professor a la Johns Hopkins University School of Medicine.

Sensors i efectors biomoleculars de l’oxigen: HIF i VHL

L’eritropoietina (EPO) juga un paper en l’adaptació de l’organisme humà a pressions parcials reduïdes d’oxigen, en estimular la producció de glòbuls vermells (eritropoiesi). D’ací el seu ús fraudulent com a agent dopant per millorar el rendiment esportiu. L’eritropoietina és produïda fisiològicament pel ronyó com a resposta a situacions cròniques de limitació d’oxigen.

Gregg Semenza estudià en un model de ratolins modificats genèticament com el gen EPO és regulat a diferents nivells d’oxigen (Semenza et al., 1991). El grup de Semenza identificà les regions promotores del gen EPO que mitjançaven la resposta d’aquest gen a la hipòxia.

El grup de Peter Ratcliffe, des del 1989, també estudiava la regulació dependent d’oxigen del gen EPO. Com el grup de Semenza, constatà que elements d’aquesta regulació no eren exclusius de teixits renals sinó que eren presents en un gran nombre de tipus cel·lulars.

En un model de cultiu d’hepatòcits, el grup de Semenza identificà el complex proteic que s’unia al promotor del gen EPO de manera dependent als nivells d’oxigen. Aquest complex proteic rebé el nom de factor induïble a hipòxia (HIF, en l’acrònim anglès). El 1995 Semenza ja havia identificat els gens responsables de l’HIF: HIF-1α i ARNT (Wang et al., 1995). En condicions de normòxia, l’expressió d’HIF-1α és baixa. En situacions d’hipòxia, hi ha una major expressió d’HIF-1α, que actua unint-se a seqüències específiques de l’ADN, com ara el promotor del gen EPO. D’aquesta manera, HIF-1α en condicions d’hipòxia estimula l’expressió d’un ventall de gens.

En condicions de normòxia, els nivells de proteïna HIF-1α són deprimits per un mecanisme de proteòlisi mediat per ubiqüitina (el proteasoma). En condicions d’hipòxia aquesta proteòlisi és reprimida, de manera que els grups de Semenza i Ratcliffe exploraren aquest mecanisme.

Paral·lelament, el grup de Kaelin treballava sobre el gen VHL (l’acrònim fa referència a que aquest gen fou identificat en la malaltia de von Hippel-Lindau). El gen VHL és un gen supressor de tumors i, si pateix mutacions, condueix a una major exposició a neoplàsies. Kaelin estudiava el mecanisme pel qual la proteïna VHL té un efecte antitumoral. Observà que cèl·lules tumorals sense el gen VHL sobreexpressen gens relacionat amb la resposta a la hipòxia: si hom restaurava la funció del VHL s’alterava aquest patró d’expressió gènica (Maxwell et al., 1999).

La proteïna VHL és present en el complex d’ubiquitinilació, és a dir el responsable d’afegir ubiqüitines a les proteïnes i marcar-les per a la degradació pel proteasoma. El grup de Ratcliffe mostrà que la proteïna VHL interactua directament amb la proteïna HIF-1α.

En el 2001, els grups de Kaelin (Mircea et al., 2001) i Ratcliffe (Jakkola et al., 2001) trobaren el mecanisme pel qual la proteïna HIF-1α actua com a sensor d’oxigen. Aquest mecanisme consisteix en l’addició de grups hidroxils en posicions específiques de la proteïna HIF-1α, un procés d’hidroxilació que no es produeix en cas d’hipòxia. En condicions de normòxia, la hidroxilació de HIF-1α fa que sigui reconeguda per VHL. En la degradació de HIF-1α participen prolil-hidroxilases sensibles a oxigen, que foren identificades pel grup de Ratcliffe.

Lligams:

Comunicat de premsa de l’Assemblea Nobel del Karolinska Institutet.

Aquesta entrada ha esta publicada en 3. La Vida. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *

Aquest lloc utilitza Akismet per reduir el correu brossa. Aprendre com la informació del vostre comentari és processada