Com afecta l’exposició pre-natal i post-natal a xenobiòtics en la funció pulmonar dels infants: dades de la cohort HELIX

Toxicologia ambiental: És noció general que la industrialització s’ha manifestat químicament en la introducció d’un gran nombre de substàncies anteriorment desconegudes o poc presents. Alguns d’aquests xenobiòtics tenen efectes tòxics ben establerts, i per això mateix existeixen mesures per limitar-ne l’ús i l’exposició. El concepte de toxosfera vol transmetre la idea que els efectes tòxics d’una substància es produeixen en una interacció complexa amb altres substàncies. L’exposoma, doncs, seria el conjunt d’exposicions que pateix un sistema biològic, de la mateixa manera que hom parla de genoma per referir-se al conjunt de gens, de proteoma per referir-se al conjunt de proteïnes, o de metabol·loma per referir-se als conjunt de metabòlits d’aquest mateix sistema. La perspectiva d’aquests conceptes, doncs, va més enllà de l’anàlisi toxicològica clàssica, i per tant són unes altres les tècniques que fan servir. La revista Lancet publica avui un article encapçalat per Lydiane Agier, de l’Equip d’Epidemiologia Ambiental aplicada a la Salut Reproductiva i Respiratòria, de Grenoble, que tracta sobre la relació entre l’exposoma en les primeres etapes de la vida i la funció pulmonar en infants. Si bé hi ha estudis que assenyalen com algunes substàncies, en aquesta primera etapa de la vida, poden afectar la funció pulmonar infantil, Agier et al. remarquen que no s’ha publicat res amb una visió exposòmica. Per realitzar aquest estudi, Agier et al. fan una anàlisi de dades de la cohort HELIX. Les sigles d’HELIX volen dir “Human Early-Life Exposome”. En aquesta anàlisi, Agier et al. empren dades de 1033 mares i dels seus fills respectius, procedents de sis cohorts natals longitudinals (França, Grècia, Lituània, Noruega, España i Regne Unit, entre el 2003 i el 2009). Hi ha un registre vàlid d’espirometria per a cadascun dels infants, que Agier et al. han creuat amb 85 dades d’exposició pre-natal i 125 dades d’exposició post-natal, així com altres dades sobre estil de vida. Troben que l’exposició pre-natal a perfluorononanoat i perfluorooctanoat s’associa significativament amb una valor inferior del volum expiratori forçat en 1 segon. De les exposicions post-natals mostren una associació semblant el coure, l’etil-paraben i diversos metabòlits de l’ftalat. Per Agier et al. reduir l’exposició a aquestes substàncies químiques, d’altrament ubiques a hores d’ara, podria ajudar a previndre el desenvolupament de malalties respiratòries cròniques.

Exposoma i funció pulmonar

L’exposoma durant el període de desenvolupament, tant en la vida pre-natal com en els primers temps de la vida post-natal, pot tindre conseqüències anatòmiques, fisiològiques i metabòliques en la vida posterior. Hi ha una bona col·lecció d’articles que ens parlen de com l’exposició pre-natal al fum del tabac augment el risc de patir asma, com també l’augment l’exposició a la contaminació atmosfèrica. Hi ha indicis també d’efectes respiratoris de diversos compostos organoclorats, organofluorats, etc. Però pràcticament tots els estudis es fonamenten en l’anàlisi de compost per compost. Una anàlisi veritablement exposòmica tindria en compte a la vegada totes les exposicions.

El 17 de desembre del 2018, Agier et al. feren una recerca d’articles sobre exposoma i funció pulmonar infantil amb les cadenes següents:
– (“Exposure” and “Environment”) OR (“Exposome”).
– (“Lung function” and “Epidemiology” and “Children”).

Trobaren 295 articles, però tan sols 11 investigaven, si més no, dues famílies d’exposicions. Però aquests 11 articles incloïen poques exposicions ambientals, i ningú no utilitzava biomarcadors d’exposició ni models ambientals de petita escala. Agier et al., en canvi, integren 17 famílies d’exposicions, que cobreixen diferents àmbits: aire lliure, ambients tancats, productes químics i estil de vida. En total, analitzen 85 exposicions durant la gestació i 125 exposicions durant la infantesa. Ho fan sobre un total de 1033 mares i 1033 infants. Com a dada de funció pulmonar utilitzen una espirometria feta quan els infants tenien entre 6 i 12 anys, i es fixen en el volum expiratori forçat en el primer segon.

El projecte HELIX

El projecte HELIX naix de la col·laboració establerta entre sis cohorts europees de naixements de caràcter longitudinal i representatives de la poblacions general:
– Born in Bradford (BiB), amb infants nascuts el 2007-08.
– Étude des Déterminants Pré et Postnatals du Développement et de la Santé de l’Enfant (EDEN), amb infants nascuts el 2003-05.
– Infancia y Medio Ambiente (INMA), amb infants nascuts el 2005-07.
– Kaunas Cohort (KANC), amb infants nascuts el 2007-09.
– Estudi de Cohort Noruega de Mares i Fills (MoBa), amb infants nascuts el 2005-07.
– Cohort Mare i Fill de Creta (RHEA), amb infants nascuts els 2007-08.

Totes aquestes cohorts continuen en funcionament. Agier et al. en aquesta anàlisi empren una subcohort de 1301 naixements simples (exclouen, doncs, els parts múltiples), dels quals hi ha dades d’exposició ambiental des de diferents perspectives (exposició urbana, exposició a productes químics, exposició a estils de vida) i dades d’espirometria dels infants obtingudes entre els 6 i els 12 anys d’edat.

Les exposicions analitzades es poden resumir en les famílies següents:
– contaminants atmosfèrics: NO2, PM2,5, PM10, PMabs.
– radiació ultraviolada.
– espai natural de l’entorn, que inclou dades sobre espais verds al voltant de la llar en 100-300 metres.
– meteorologia: temperatures (mitjana, mínima, màxima), humitat, pressió atmosfèrica.
– ambient construït: densitat demogràfica, densitat d’edificació, connectivitat, accessibilitat, índex de caminabilitat.
– trànsit: càrrega de trànsit a 100 metres a la rodona.
– soroll de trànsit rodat: nivells de trànsit rodat durant tot el dia i durant la nit.
– compostos organoclorats: concentracions sanguínies de diclorodifenildicloroetilè, diclorodifeniltricloroetà, hexaclorobenzè, PCB-118, PCB-138, PCB-153, PCB-170, PCB-180, totes elles ajustades a contingut lipídic.
– compostos bromats: concentracions sanguínies de PBDE-47 i PBDE-153, ajustades a contingut lipídic.
– substàncies perfluorinades: concentracions sanguínies de perfluorooctanoat, perfluorononanoat, perfluoroundecanoat, sulfonat de perfluorohexà i sulfonat de perfluorooctà.
– elements metàl·lics i essencials: concentracions sanguínies d’arsènic (As), cadmi (Cd), cesi (Cs), cobat (Co), coure (Cu), plom (Pb), manganès (Mn), mercuri (Hg), molibdè (Mo) i tal·li (Tl).
– metabòlits de ftalat: concentracions d’orina ajustades a creatinina.
– fenols: concentracions d’orina de metil-paraben, etil-paraben, bisfenol A, propil-paraben, N-butil-paraben, oxibenzona i triclosà, ajustades a creatinina.
– metabòlits de pesticides organoclorats: concentracions d’orina de dimetil-fosfat, dimetil-triofosfat, dimetil-ditiofosfat, dietil-fosfat, dietil-tiofosfat i dietil-ditiofosfat, ajustades a creatinina.
– productes de desinfecció de l’aigua: concentració total de trihalometans totals, de cloroform, i de triohalometan bromats totals estimats en l’aigua de l’aixeta d’acord amb les dades de concentració i distribució de les companyies subministradores.
– interiors: concentracions de NO2, PM2,5, PMabs, benzè i TEX (toluè, etilbenzè, xilè).
– estil de vida: alimentació, activitat física, hores de son, mascotes en el domicili.
– capital socioeconòmic: freqüència de contacte amb familiars i amics, participació social, puntuació d’ingressos familiars, densitat de la llar.

Els factors d’entorn foren estimats d’acord amb un sistema d’informació geogràfica. Les exposicions químiques es mesuraven en mostres de plasma, sèrum, sang sencera o d’orina. A través de qüestionaris es recollia la informació econòmica (“Family Affluence Scale”), de participació i contacte social, i de densitat de llar, així com el tabaquisme, l’activitat física, etc.

En el marc del seguiment de la subcohort HELIX es realitzà un exam als infants participants. En el moment de l’exam, els infants tenien entre 6 i 12 anys. La funció pulmonar fou estimada amb un test d’espirometria. Es tracta d’un test sensible i més encara en infants. Així que s’obtingué, si més no, en sis maniobres, descartant les dades en cas de vacil·lació, falses arrencades en l’expiració, tos, esforços desiguals, tancament de glotis, terminació primerenca, fuites d’aire, etc. Calia obtindre per cada infant, si més no, res maniobres vàlides i que fossin reproduïbles (amb un rang inferior als 200 mL). És a través d’aquest filtre que hom finalment acceptava un valor de capacitat vital forçada (FVC) i de volum expirat forçat en el primer segon (FEV1).

Exposoma i FEV1%

Dels 1301 infants de la subcohort, tan sols s’obtingueren dades vàlides de FEV1% en 1033, és a dir en un 79%. D’aquests 1033 infants, els valors de FEV1% val del 60,9% al 139,2%, amb una mediana situada en 98,6%, i un interval interquartílic entre el 89,6% i el 107,4%.

En el moment de passar l’espirometria, aquests 1033 infants tenien de mediana 8,1 anys (amb un rang interquartílic (IQR) de 6,5 a 9 anys, i un rang total de 6 a 12 anys). Les diferències d’edat tenen a veure amb la cohort de procedència, i així els valors de FEV1% podien anar dels dels obtinguts en la cohort francesa EDEN (84,9-98,6 en IQR) als obtinguts en la cohort lituana (103,9-120,2).

L’edat mediana de les 1033 mares durant la gestació inclosa en l’estudi fou de 31,0 anys (27,7-34,1 IQR). Els infants foren alletats durant una mediana de 5,2 setmanes (3,9-6,0 IQR). Dels 1033 infants, 544 foren nens (53%). Dels 1033, 476 no tenien cap germà gran (46%).

Quan hom compara les característiques clíniques i demogràfiques dels 1033 infants amb espirometries vàlides i 268 exclosos per manca d’una espirometria vàlida, s’obtenen dades semblants. Sí que hi ha diferència, en canvi, entre cohorts.

L’anàlisi estatística d’associació (ExWAS) identifica en l’exposoma prenatal les següents associacions:
– perfluorooctanoat: cada duplicació en el nivell d’exposició s’associa amb un canvi mitjà de -1,7% en el FEV1%.
– perfluorononanoat: cada duplicació en el nivell d’exposició s’associa amb un canvi mitjà de -1,8% en el FEV1%.
– la distància inversa a la carretera més propera s’associa amb un canvi mitjà de 1,0% en el FEV1%

Aquestes associacions amb elements de l’exposoma prenatal, però, no resisteixen una anàlisi de comparacions múltiples.

L’ExWAS per a l’exposoma post-natal identifica nous variables associades amb una disminució de FEV1%:
– exposició al mono-2-etil-5-oxohexil-ftalat (MEOHP).
– exposició al mono-2-etil-5-hidroxihexil-ftalat (MEHHP).
– exposició al mono-2-etil-5-carboxipentil-ftalat (MECPP).
– exposició a la suma de tots metabòlits de di-etilhexil-ftalat (DEHP), en els quals s’inclouen el MEOHP, el MEHHP i el MECPP. Cada duplicació en el nivell d’exposició s’associa a un canvi mitjà de -1,6% de FEV1%.
– exposició a mono-4-metil-7-oxooctil-ftalat (OXOMiNP). Cada duplicació en el nivell d’exposició s’associa a un canvi mitjà de -0,6% de FEV1%.
– exposició a etil-paraben. Cada duplicació en el nivell d’exposició s’associa a un canvi mitjà de -0,6% de FEV1%.
– densitat de la llar: un augment d’una unitat d’aquesta variable s’associa a un canvi mitjà de -1,1% de FEV1%.
– densitat d’instal·lacions al voltant de l’escola: un augment d’unitat en l’escala logarítmica d’aquesta variable s’associa a un canvi mitjà de -0,9% de FEV1%.

D’aquestes associacions, cap no resisteix una correcció de comparacions múltiples. Les associacions més robustes eren les de l’exposició a etil-paraben i de densitat de la llar.

En general, les variables associades no fortament heterogènies entre les diferents cohorts. Una excepció és la densitat d’instal·lacions en l’àrea escolar que tendeix a ésser menor per a les cohorts anglesa i francesa, i superior per a la cohort cretenca.

Si hom analitza les dades dels infants asmàtics d’aquest estudi, hom troba associacions fortes amb la FEV1% i amb l’exposició prenatal a perfluorooctanoat.

Reflexions i recomanacions

D’acord amb les dades d’aquest estudi exposòmic, l’exposició prenatal a perfluorats (perfluorononanoat i perfluoroctanoat) i l’exposició postnatal a coure, etil-paraben, metabòlits de DEHP i DINP, i la densitat familiar, s’associen amb una valors inferiors de FEV1 en la infància.

Estructura química de l’àcid perfluorooctanoic

El perfluorooctanoat i el perfluorononanoat són compostos sintètics organofluorats que s’utilitzen com a repel·lents anti-taques. Aquesta propietat la deuen a la capacitat surfactant i hidròfoba. Es troben per tot arreu. L’exposició prenatal es realitzaria principalment per via placentària des de la dieta materna, i continuaria després durant la lactància. Alguns estudis indiquen que aquestes substàncies tenen efectes immunodepressors i és possible que sigui a través d’efectes inflamatoris que afectin el desenvolupament pulmonar, com indiquen alguns models animals. L’impacte de l’exposició al perfluorooctanoat sobre el valor de FEV1% és més elevat en infants asmàtics. Per Agier et al., aquestes dades assenyalen que caldria treballar per reduir l’exposició a aquests compostos.

Estructura del bis(2-etilhexil)ftalat (DEHP)

No obstant, les associacions més fortes Agier et al. les troben amb metabòlits de DEHP (MECPP, MEHHP, MEOHP, etc.) i de DINP (OXOMiNP). Aquests ftalats s’utilitzen principalment com a plastificadors. Les vies d’exposició poden ésser la ingesta, la inhalació o l’absorció dèrmica. Diversos estudis assenyalen que el efecte sobre el sistema respiratori tindria a veure amb la promoció de mediadors immunològics i inflamatoris. De fet, la conscienciació sobre els efectes del DEHP ha fet que hom hagi tendit a substituir-lo pel DINP.

Pel que fa als compostos fenòlics, Agier et al. troben associacions amb l’exposició post-natal a etil-paraben.

Quant als metalls, l’associació més destacada que troben Agier et al. és la del coure. La principal aportació de coure en la població general és a través de l’aigua de beguda i de l’alimentació. Hom pensa que el coure afecta el desenvolupament funcional respiratori a través dels seus efectes pro-oxidants.

És remarcable que Agier et al. trobin també una associació entre la densitat de la llar i un valor inferior de FEV1. En la cohort estudiada, el nombre d’habitants en la llar era de quatre persones. Hom podria pensar que les llars amb més habitants suposen un major risc de contraure infeccions.

També és interessant l’associació que troben entre la densitat d’instal·lacions prop de l’escola i un valor inferior de FEV1. Hom podria pensar que aquesta major densitat implica una major exposició de la població escolar a la contaminació atmosfèrica, al soroll i a la reducció d’espais verds.

Agier et al. consideren que caldrà en el futur estudis exposòmics més ambiciosos. Caldria incloure altres exposicions que ells no han contemplat ara (exposició a compostos orgànics volàtils, exposició a grans de pol·len, etc.). També seria necessari contemplar la variació estacional de les exposicions. Els estudis exposòmics poden orientar sense biaixos la recerca més específica sobre cadascuna de les exposicions amb la finalitat de produir dades prou robustes com per orientar objectivament les regulacions ambientals.

Lligams:

Early-life exposome and lung function in children in Europe: an analysis of data from the longitudinal, population-based HELIX cohort. Lydiane Agier, Xavier Basagaña, Lea Maitre, Berit Granum, Philippa K Bird, Maribel Casas, Bente Oftedal, John Wright, Sandra Andrusaityte, Montserrat de Castro, Enrique Cequier, Leda Chatzi, David Donaire-Gonzalez, Regina Grazuleviciene, Line S Haug, Amrit K Sakhi, Vasiliki Leventakou, Rosemary McEachan, Mark Nieuwenhuijsen, Inga Petraviciene, Oliver Robinson, Theano Roumeliotaki, Jordi Sunyer, Ibon Tamayo-Uria, Cathrine Thomsen, Jose Urquiza, Antonia Valentin, Rémy Slama, Martine Vrijheid, Valérie Siroux. Lancet Planet. Health S2542-5196 30010-5 (2019)

Aquesta entrada ha esta publicada en 3. La Vida. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *

Aquest lloc utilitza Akismet per reduir el correu brossa. Aprendre com la informació del vostre comentari és processada