El rol de la proteïna RBP4 en la pèrdua de memòria associada a l’envelliment

Neurologia molecular: Encara que molt sovint quan hom pensa en els trastorns de la memòria associades a l’edat la primera referència és la de la malaltia d’Alzheimer, val a dir que la malaltia d’Alzheimer té altres aspectes a banda de la pèrdua de memòria, i que la mateixa pèrdua de memòria és considerada sovint un tret de l’envelliment normal. Com es relaciona aquesta pèrdua de memòria associada amb l’envelliment amb la que pateixen els malalts d’Alzheimer? Per estudiar les bases moleculars de la pèrdua de memòria vinculada a l’edat, un grup d’investigadors coordinat per Eric R. Kandel han realitzat una sèrie d’observacions i experiments que ara publiquen en forma d’article a la revista Science Translational Medicine.

Els investigadors centraren l’atenció en el gir dentat, una subregió de formació hipocampal (en el lòbul medial-temporal del cervell).

El gir dentat sembla contribuir a la formació de noves memòries episòdiques i en l’exploració espontània de nous ambients. És una de les zones del cervell que pateix més degeneració durant l’envelliment.

Pavlopoulos et al., doncs, feren un estudi d’expressió gènica en el gir dentat i en l’escorça entorrinal (la part de l’escorça cerebral, més vinculada, funcionament i anatòmica, al gir dentat) d’autòpsies humanes. En principi, l’escorça entorrinal no pateix els processos d’envelliment que sí pateix el gir dentat. Així doncs, agrupant les dades d’expressió gènica entre els dos teixits i d’acord amb l’edat dels subjectes, els fou possible identificar 17 gens que patien canvis significatius d’expressió en el gir dentat d’acord amb l’edat.

D’aquests 17 gens, el canvi més notable es produeix en el gen RBBP4 (=RBAP48). La proteïna d’aquest gen fou descoberta fa 20 anys, quan hom feia recerca dels ligands de la proteïna del retinoblastoma, és a dir de la proteïna el malfuncional de la qual produeix aquest tipus de tumor (Qian et al., 1993). Avui se sap que la RBBP4 és una proteïna d’unió a histones, proteïnes encarregades de l’empaquetament de l’àcid desoxirribonucleic (ADN) en els nuclis cel·lulars. La RBBP4 modifica el nivell d’acetilació d’histones, un procés vinculat a la regulació genòmica.

El gen RBBP4 pateix amb l’edat una davallada d’expressió en el gir dentat. Però correlació no és causació, i per aquest motiu Pavlopoulos et al. comprovaren l’efecte d’alteracions induïdes d’aquest gen en ratolins. En ratolins, també és cert que l’expressió de RBBP4 en el gir dentat és més elevada en animals joves que en animals vells. El grup de Kandel ha desenvolupat un model de ratolí transgènic, que expressa un gen inhibidor del gen RBBP4 en el cervell de ratolí. Aquests ratolins són viables i externament indiferenciables dels ratolins que no porten el transgen. No obstant els ratolins transgènics joves puntuen de manera similar als ratolins no-transgènics vells en tests de memòria episòdica (reconeixement d’un objecte nou, test del laberint d’aigua de Morris). En imatges de ressonància magnètica funcional, constataven que de tota la formació hipocampal, era el gir dentat el que mostrava alteracions en els ratolins transgènics.

En altres experiments amb ratolins no-transgènics vells, els autors estimularen l’expressió de RBBP4 i trobaren unes millores respostes en el text de memòria, així com en paràmetres tissulars i moleculars del gir dentat. Aquests experiments assenyalen que l’estimulació de la RBBP4 condueix a una reversió en anormalitats de l’acetilació d’histones.

Aquesta recerca combina l’orientació d’estudi massiu cec (l’anàlisi d’expressió gènica i la identificació del gen més revellant) amb una assumpció prèvia (el rol de l’envelliment cel·lular del gir dentat en la pèrdua de memòria associada a l’edat). Això els ha fet trobar una diana terapèutica d’interès, com és la RBBP4. Sens dubte això atraurà molt l’atenció a fer recerca sobre el gen RBBP4 i la seva proteïna. Si la RBBP4 és una diana d’interès és pel fet que regula una funció molecular bàsica com és l’acetilació d’histones, de la qual depèn l’expressió d’un ample ventall de gens. Però caldria no dur l’entusiasme massa lluny. És cert que allò que limita la plenitud vital i condueix a l’envelliment, des del punt de mira molecular, és un grapadet relativament reduït de gens i proteïnes en un nombre igualment reduït d’estructures nervioses, endocrines i immunològiques. El fet que la selecció natural no operi de manera efectiva en animals vells ha fet que els gens que produeixen aquestes falles selectives no siguin eliminats de la població i arribin a fixar-se. Vol dir això que una bala màgica que aconsegueixi restaurar la funció del RBBP4 en el gir dentat conduirà a pal·liar la pèrdua de memòria lligada a una edat avançada? Potser sí, però són molts altres factors els qui limiten la qualitat de vida en l’envelliment, i molts d’ells tenen una dimensió social. A banda, una diana com l’RBBP4 no és absenta de perills, ja que una sobrestimulació generalitzada de ben segur que tindrà altres efectes en altres regions del cervell i en altres òrgans. Però justament d’això tracta la medicina translacional: de traslladar els resultats de recerca bàsica a la pràctica clínica, i alhora d’aprendre del coneixement clínic per il·luminar futures innovacions en la pràctica investigadora bàsica.

Lligam:

Molecular Mechanism for Age-Related Memory Loss: The Histone-Binding Protein RbAp48. Elias Pavlopoulos, Sidonie Jones, Stylianos Kosmidis, Maggie Close, Carla Kim, Olga Kovalerchik, Scott A. Small and Eric R. Kandel1. Sci. Transl. Med. DOI: 10.1126/scitranslmed.3006373

Aquesta entrada ha esta publicada en 5. La Intel·ligència. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *