Biomarcadors en sang del risc de suïcidi en pacients amb malaltia bipolar: SAT1, PTEN, MARCKS i MAP3K3

Psiquiatria molecular: La perspectiva farmacocèntrica en la teràpia de les malalties mentals també es deixa notar en l’interès que ha animat a formar molts grups de recerca sobre les bases moleculars i cel·lulars dels trastorns mentals. El grup de recerca d’Alexander B. Niculescu III, professor associat de psiquitaria de l’Institut de Recerca Psiquiàtrica d’Indianàpolis n’és un exemple. Niculescu defensa com a objectiu un diagnòstic i tractament individualitzat dels pacients psiquiàtrics, “basat en el perfil individual de gens, biomarcadors i dades fenotípiques quantitatives“. Aquesta aproximació és en bona part possible gràcies a les tècniques d’anàlisi massives i ha de conduir, en paraules de Niculescu, a una tractament polifarmacològic de dosis baixes que tregui profit de l’acció sinèrgica i minimitzi els efectes secundaris. El grup de Niculescu ha fet un esforç en la identificació de biomarcadors en sang relacionats amb trastorns mentals. Properament la revista Molecular Psychiatry publicarà d’aquest grup una nova contribució, en aquest cas sobre els “biomarcadors sanguinis de la suïcidalitat” en pacients diagnosticats en trastorn bipolar. Si bé, en darrera instància, Niculescu defensa que l’anàlisi de biomarcadors sigui posada a l’abast de cada psiquiatra, de moment la identificació de biomarcadors contribueix al coneixement de les bases moleculars de la fisiologia i patologia mentals.

El pensament suïcida en la malaltia bipolar i possibles marcadors en sang

Es calcula que 1 de cada 3 persones amb malaltia bipolar intentarà eventualment suicidar-se. El grup de Nicolescu ja ha treballat en la identificació de biomarcadors dels estats d’ànim (Niculescu et al., 2009) i dels símptomes psicòtics (Kurian et al., 2011). La sang, com a teixit fluid, en contacte amb tots els òrgans, reflecteix la situació general del cos i dels diferents sistemes. L’ús de biomarcadors és ben establert en el diagnòstic i seguiment de malalties hepàtiques, però també de manera creixent en malalties metabòliques, cardíaques, renals, etc. Niculescu troba insuficients les eines diagnòstiques de la psiquiatria, basades en els sentiments i pensaments subjectius interns del pacient i en valoracions que fa el propi facultatiu de les accions i comportaments del pacient, ja que “manquen de precisió, objectivitat i capacitat predictiva.

És essencial per a una recerca de biomarcadors la definició inicial dels subjectes d’estudi. En aquest cas, Niculescu et al. treballen amb quatre cohorts:
– una cohort de nou persones vives, de sexe masculí i “caucasianes”, diagnosticades amb malaltia bipolar, en la qual cal descobrir els biomarcadors.
– una cohort de mostres procedents d’autòpsies de nou pacients diagnosticats amb malaltia bipolar (també tots de sexe masculí, 8 “caucasians” i 1 “africà-americà”) que s’han suïcidat, en la qual s’assajaran els biomarcadors descoberts.
– dues cohorts de persones vives, una diagnosticada amb malaltia bipolar (42 persones, tots homes i “caucasians”), i l’altra diagnosticada amb psicosi (esquizofrènia o trastorn esquizoafectiu: 46 persones, també “caucasianes”), en les quals caldrà fer un seguiment dels biomarcadors detectats.

Les cohorts de persones vives procedeixen de subjectes recrutats (amb consentiment informat) en la població de pacients tractats en l’Indianapolis VA Medical Center, l’Indiana University School of Medicine i diversos altres centres d’Indiana. En començar l’estudi, els subjectes passaven per una entrevista clínica, seguida per tres visites posteriors, cadascuna separada per 3-6 mesos. En aquestes visites, els subjectes havien de respondre tests psiquiàtrics que incloïen, entre d’altres, preguntes sobre si havien experimentat recentment idees suïcides. Concretament, se’ls sotmetia al test HAMD17 que contempla una escala de 0-4: absència de pensaments de suïcides (0); sentiment que no paga la pena viure (1); desig d’ésser mort o qualsevol pensament de morir-se (2); idees o gestos suïcides (3); haver intentat suïcidar-se (4).

Alhora, en cadascuna d’aquestes visites els prenien una mostra de sang (de 10 mL). La sang era recollida en tubs especialitzats per a la conservació d’ARN, identificats amb un número (per garantir que els operadors no poguessin identificar les identitats dels subjectes) i guardats a ultracongelació (-80ºC).

En el cas de les mostres de persones mortes, recollides en el marc de la iniciativa INBRAIN, el consentiment informat el feren els parents més propers.

Genòmica funcional convergent per identificar i prioritzar els biomarcadors de la suïcidalitat en la malatia bipolar

En el moment del processament, els tubs de sang eren descongelats i sotmesos a un procés d’extracció d’ARN. L’ARN de la sang procedeix majoritàriament de limfòcits i, en menor nombre, d’altres tipus cel·lulars sanguinis i extra-sanguinis. Les mostres d’ARN sanguini, amplificades mitjançant una tècnica d’obtenció d’ARN antisentit, eren testades en el microdispositiu Affymetrix HG-U133 Plus 2.0 GeneChips, que permet l’anàlisi simultània de 40.000 gens i altres transcrits.

De la cohort de “descoberta” s’havien pres 24 mostres (6 pacients havien fet 3 visites, i els altres 3 pacients n’havien fet 2). Es comparà el patró d’ARN de les mostres de sang que coincidien amb un índex d’ideació de suïcidi (SI) de 0, amb les que presentaven índex de 2-4. Les comparacions es feien intra- i intersubjecte (en total es feren 15 comparacions). Per a cadascun dels 40.000 transcrits analitzats hi havia tres puntuacions possibles: +1 (expressió més elevada amb SI elevat, si més no en un 20%); 0 (expressió igual en tots dos casos, o no pas menor o major d’un 20% d’índex de variació); -1 (expressió més elevada amb SI baix, si més no en un 20%). Amb aquest cribatge van poder identificar 246 gens com a potencials marcadors.

Els biomarcadors en autòpsies de persones suïcidades amb malaltia bipolar

Els 246 gens trobats van haver de passar ara un cribatge a través de les bases de dades, tant del propi Laboratori de Neurofenòmica de Niculescu com de la literatura biomèdica. Aquestes bases de dades permeten la validació dels marcadors descoberts. Es tracta de seleccionar aquells gens que s’expressin en teixit cerebral. Alhora, la sang procedent de persones suïcidades servia per comprovar la rellevància real dels diferents biomarcadors:

La combinació de les dades obtingudes en la cohort de descoberta (columnes blaves i vermelles) i la cohort de validació (columna negra) evidencia la relació entre diferents gens i la ideació i acompliment suïcida. En el cas del gen CD24, hi ha una reducció del contingut d’ARN en sang, mentre que en els altres gens analitzats hi ha augments. En tot cas, els augments més rellevants es produeixen clarament en el gen SAT1 (dels 9 subjectes suïcidats, tots 9 mostraven nivells elevats d’ARN sanguini d’aquest gen).

La SAT-1 (espermidin/espermin N1-acetiltransferasa 1) com a biomarcador destacat

Les cohorts de seguiment permeten continuar en el procés de validació dels biomarcadors d’ARN identificats. Tot indica el lligam entre els nivells d’ARN sanguini de SAT1 i la tendència suïcida.

El gen SAT-1 codifica la informació per a la espermidina/espermina-N(1)-acetiltransferasa (activitat enzimàtica EC 2.3.1.57). Es tracta d’un enzim que participa en la ruta metabòlica de l’espermina -> espermidina -> putrescina. És un gen del braç curt del cromosoma X (Xp22.11), de manera que es troba en una sola còpia en persones de sexe masculí (XY). Com hem vist, l’estudi de Niculescu utilitza únicament subjectes de sexe masculí, “en part pel fet que la majoria de pacients del VA Medical Center són de sexe masculí, i en part per minimitzar qualsevol efecte potencial vinculat al gènere sobre l’expressió gènica, que hauria disminuït el poder discriminador de la nostra anàlisi en una mostra relativament petita“. No obstant, cal recordar que la prevalença de la malaltia bipolar és similar en tots dos sexes.

L’expressió del gen SAT-1 és modulable, entre d’altres factors, per la via de senyalització de l’àcid docosahexanoic (DHA). El DHA és un àcid gras poliinsaturat n-3 (omega-3). Les mateixes anàlisis de Niculescu et al. mostren que entre les vies de senyalització més vinculades a la suïcidalitat en la malaltia bipolar hi ha la via del DHA. De fet, hi ha estudis que han mostrar una correlació entre baixos nivells d’àcids grassos omega-3 i suïcidalitat (Sublette et al., 2006).

PTEN, MARCKS i MAP3K3 com a biomarcadors

El gen PTEN codifica una protein-fosfatasa implicada en la regulació de la via de senyalització de la PI3K/MAPK. Segons aquest estudi, l’augment de l’ARN de PTEN en sang és un biomarcador de suïcidalitat.

El gen MARCKS codifica per a una proteïna que sembla implicada en la interacció entre la membrana citoplasmàtica i el citosquelet d’actina. És regulable tant per la via de senyalització de la PKC com de la via de senyalització del calci-calmodulina, de forma que suposa un node rellevant en la senyalització d’un ample rang de tipus cel·lulars.

El gen MAP3K3 codifica per a una proteïn-cinasa, implicada en la transducció de senyals que afavoreixen la proliferació cel·lular, per exemple en processos d’angiogènesi.

MARCKS i d’altres biomarcadors identificats en aquest estudi (PIK·R5, IL1B, CASC1, CCRN4L, H3F3B, RBCK1, TNK2, UBE2B) tenen patrons d’expressió circadiana, és a dir que els seus nivells d’expressió en el cervell varien d’acord amb el cicle de dia/nit. Una alteració en el ritme circadià pot provocar alteracions de la son, i l’insomni és un factor ben conegut de risc suïcida. Els autors remarquen que l’IL1B, un dels gens de la interleucina-1, que en aquest estudi apareix com a biomarcador de la suïcidalitat, és alhora un marcador de processos inflamatoris i de processos d’ansietat. Niculescu et al. també han trobat com a biomarcadors alguns gens modulats per la clozapina, l’únic fàrmac que la FDA ha aprovat específicament per a la suïcidalitat, com ara S100A8 i MBNL2.

Implicacions dels biomarcadors en la detecció de la suïcidalitat

La detecció d’aquests biomarcadors permet els autors d’especular sobre les bases moleculars de la suïcidalitat. Un bon nombre dels biomarcadors, començant pel SAT-1, es troben vinculats a l’apoptosi o suïcidi cel·lular. No és la primera vegada que hom fa aquesta analogia, car se sap que el liti, un fàrmac històric en el tractament de la suïcidalitat en la malaltia bipolar, té també efectes antiapoptòtics a nivell cel·lular. De fet, històricament, hom havia pensat que el liti funcionava en aquest sentit prevenint la mortalitat neuronal en el cervell, idea reforçada pel fet que en autòpsies de persones suïcidades amb malaltia mental s’havia detectat una reducció en el volum de matèria grisa (cossos neuronals) en el cervell. Niculescu proposen que “mecanismes senzills vinculats a la supervivència cel·lular i a la decisió de mort cel·lular programada, podrien haver estat recrutats per l’evolució per a funcions mentals superiors, com ara sentiments, pensaments, accions i comportaments, que conduïssin a la suïcidalitat“. Cal no forçar l’analogia, és clar, perquè si hom començar a estirar fils indiscriminadament tot es relaciona amb tot.

Niculescu et al. són conscients que aquest estudi és només el començament, i que caldran nous estudis que superin les barreres de gènere i d’etnicitat. Alhora, caldrà incorporar en aquests estudis nocions de suïcidalitat més àmplies, que tinguin presents també accions i comportaments suïcides, i els situen en el seu context ambiental (és a dir, social).

Lligams:

Discovery and validation of blood biomarkers for suicidality. H Le-Niculescu, D F Levey, M Ayalew, L Palmer, L M Gavrin, N Jain, E Winiger, S Bhosrekar, G Shankar, M Radel, E Bellanger, H Duckworth, K Olesek, J Vergo, R Schweitzer, M Yard, A Ballew, A Shekhar, G E Sandusky, N J Schork, S M Kurian, D R Salomon and A B Niculescu III. Molecular Psychiatry; doi: 10.1038/mp.2013.95

Predictors of suicidal behaviour found in blood. Brian Owens. Nature News. doi:10.1038/nature.2013.13570

Aquesta entrada ha esta publicada en 5. La Intel·ligència. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *

Aquest lloc utilitza Akismet per reduir el correu brossa. Aprendre com la informació del vostre comentari és processada