La teràpia de nanopartícules pMHC en malalties autoimmunes: valència, dosi i freqüència en un model de ratolí

Els ratolins diabètics no-obesos constitueixen un model animal de la diabetes de tipus I, que té com a base patològica un atac autoimmune contra les cèl·lules beta-pancreàtiques, les productores d’insulina. Aquest model animal ha servit per assajar diverses estratègies per atenuar o impedir aquest atac autoimmune. L’atac autoimmune, en definitiva, és el resultat d’un desequilibri entre les senyals immunogèniques (generadores d’atac) i tolerigèniques (generadores de tolerància, d’autoreconeixement). En condicions normals, l’organisme tolera les molècules pròpies i ataca les alienes (els antígens). En condicions autoimmunes, és una molècula pròpia la que és reconeguda com a antígen i desencadena la corresponent resposta, i la destrucció consegüent de teixit propi. Una estratègia per generar autotolerància la constitueix l’exposició d’aquests ratolins amb nanopartícules recobertes amb molècules del complex d’histocompatibilitat (MHC) de classe I específiques de pèptids de cèl·lules beta-pancreàtiques (pMHC). Les cèl·lules immunitàries reconeixen els antígens a través de l’MHC, que s’expressa en la superfície de cèl·lules presentadores d’antígen (APC). Així, exposades a una certa dosi de pMHC, les cèl·lules immunitàries haurien d’esdevindre tolerants amb les cèl·lules beta-pancreàtiques. A certa dosi, cal dir. Ja que l’equilibri entre tolerància i atac depèn de tot un context, la qual cosa explica els riscos d’aquestes teràpies potencials. Encarar la qüestió des d’un punt de mira quantitatiu és essencial. I això és el que han Jordan Sugarman, Sue Tsai, Pere Santamaria i Anmar Khadra, tal com publiquen en un article a la revista Immunology and Cell Biology.

Preparació histològica del pàncrees. El pàncrees és un òrgan que aplega dos grans tipus de teixit, un (pàncrees exocrí) vinculat al sistema digestiu, i un altre amb funcions de glàndula endocrina. Els illots de Langerhans són les regions endocrines del pàncrees. Entre els tipus cel·lulars dels illots de Langerhans hi ha les cèl·lules beta, que són les que alliberen insulina a la sang d’acord amb els nivells de glucosa (i d’altres metabòlits) en el medi intern. Si algunes de les molècules específiques de les cèl·lules beta-pancreàtiques són reconegudes com a “alienes” per part del sistema immunitari, la resposta autoimmune consegüent pot eliminar aquestes cèl·lules i per tant eliminar la capacitat de l’organisme de produir insulina, amb la consegüent desregulació dels nivells de glucosa en sang (i els efectes secundaris que això comporta).

Com funcionen les NP-pMHC en els ratolins diabètics no-obesos

El tractament amb NP-pMHC pot retornar els nivells de glucosa en sang dels ratolins diabètics no-obestos a la normalitat. Això s’explica per una restauració de la funcionalitat insulinogògica dels pancrees. A nivell immunitari, hi ha un augment de limfòcits T CD8+ regulatoris específics a partir de limfòcits T CD8+ específics de baixa afinitat. Les poblacions de limfòcits seleccionades són les que reconeixen específicament la superfície de les cèl·lules beta-pancreàtiques i, segons en quin context trobin el “seu” antígen, poden desenvolupar-se en limfòcits regulatoris (i tolerogènics) o citotòxics.

Un model matemàtic

Anmar Khadra i Jordan Sugarman treballen en el Departament de Fisiologia de la McGill University, de Montréal. Sue Tsai i Pere Santamaria són al Centre de Recerca Julia McFarlane de la Universitat de Calgary (Alberta). Santamaria, però, té un peu també en l’Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Aquest equip ha desenvolupat un model matemàtic per explorar les diferents variables de la teràpia NP-pMHC. Entre aquestes variables hi ha la dosi de NP i la valència pMHC (és a dir, el nombre de molècules adherides de mitjana a una nanopartícula). El model matemàtic assum que l’eficàcia terapèutica es correlaciona amb l’expansió de les cèl·lules T autoreguladores, d’una banda, i la deleció de les APC carregades amb autoantígens beta-pancreàtics. La relació no és senzilla, sinó que és bifàsica. Una dosi baixa i una valència baixa de pMHC té una escassa eficàcia terapèutica, però una dosi massa elevada (o una valència alta) pot enfortir la resposta autoimmune. Les dues variables (dosi i valència) també s’encreuen, de manera que cal ajustar la combinació òptima.

Un model animal

La soca de ratolins diabètics no-obesos (NOD) fou desenvolupada en el 1980 a través de la selecció artificial clàssica de ratolins que tendissin a desenvolupar cataractes. Els ratolins NOD desenvolupen cataractes com a conseqüència de la hiperglucèmia, alhora vinculada a una insulitis (inflamació dels illots de Langerhans, el pàncrees endocrí).

Sugarman et al. treballen amb una població genèticament heterogènia de ratolins NOD. Els sotmeteren a una teràpia NP-pMHC a diferents valors de dosi, freqüència i valència, i monitoritzaren els nivells de glucosa en sang i orina, i el percentatge de cèl·lules T específiques de tipus autoregulador.

La generalització del model matemàtic de Sugarman et al.

La consonància entre el comportament del model matemàtic i els resultats obtinguts en el model animal fan confiar els autors en la possibilitat de generalitzar aquest model matemàtic a altres malalties autoimmunes, i fornir una base en el disseny de futures teràpies basades en NP-pMHC.

Aquesta entrada ha esta publicada en 3. La Vida. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *

Aquest lloc utilitza Akismet per reduir el correu brossa. Aprendre com la informació del vostre comentari és processada