La via de l’aldehid deshidrogenasa en la cardioprotecció

Quan es valoren els efectes sobre la salut d’un determinat estil de vida cal fer-ho íntegrament i també d’acord amb la variabilitat per sexes, edats, etc., que hi ha en la població humana. Íntegrament considerades, les begudes alcohòliques s’han de prendre en moderació o, potser millor encara, de forma molt ocasional, sense que l’abstinència pugui considerar-se una mala opció. Per això una cella escèptica s’arqueja quan hom presenta les dades incontrovertibles sobre els efectes cardioprotectors de les begudes alcohòliques i de l’etanol que contenen. Perquè si és certa (relativament) la cardioprotecció, no pas menys certa (relativament) ho és l’hepatoagressió. I, en el benentès que el cos humà conté cor i fetge, no és purament qüestió de dir una mà renta l’altra. I, altrament, diversos estudis mostren que persones bevedores, àdhuc alcohòliques, que pateixen un infart de miocardi els pateixen, en comparació amb persones d’edat, sexe i risc cardíac homòlegs, d’una forma més lleu (és a dir, amb una menor destrucció de musculatura cardíaca). Com s’explica, doncs, aquest efecte protector de les begudes alcohòliques? Estudis fets a diferents nivells han comprovat que no es deu únicament als micronutrients (flavonoids, etc.) que contenen les begudes alcohòliques (particularment, el vi o la cervesa), sinó també directament a l’etanol. Sembla ser que l’adaptació a la metabolització de l’etanol provoca unes adaptacions en la musculatura cardíaca (i en d’altres teixits) que la fan més resistent als radicals lliures que es produeixen en situacions com l’infart (mort de teixit com a conseqüència de la suspensió de flux sanguini, interrupció del subministrament normal d’oxigen, etc.). De particular interès, en aquest sentit, és l’augment dels nivells d’una aldehid deshidrogenasa (ALDH2) que participa en la via de degradació de l’etanol. Un estudi publicat aquesta setmana a Science mostra una estratègia possible de prevenció parcial dels danys de l’infart de miocardi en pacients de risc basats en l’Alda-1, que aconsegueix elevar els nivells d’ALDH2 d’una manera similar a com ho fa l’etanol (però sense els efectes col•laterals que té l’etanol).

Tall transversal del cor. En contacte amb les cavitats internes del cor trobem l’endocardi, i la cara exterior de l’òrgan és recoberta pel pericardi. Entre mig hi ha el miocardi o musculatura cardíaca, que constitueix el gruix de la paret i del septe intern. La musculatura cardíaca és irrigada per les artèries coronàries i les seves ramificacions: una interrupció en el flux sanguini (isquèmia) com a conseqüència d’un taponament (bé per la formació in situ d’un coàgul sanguini, o per l’obstrucció generada per un coàgul arrossegat d’un altre lloc) deixa la musculatura sense subministrament d’oxigen. En aquesta situació es produeixen una sèrie de productes metabòlics tòxics, entre ells aldehids, que poden ser metabolitzats, fins a un cert punt, per les ALDH.

Primera fase: quines proteïnes es relacionen amb l’extensió d’un infart de miocardi?

L’article publicat a Science el signen investigadors del Departament de Biologia Química i de Sistemes de la Stanford University School of Medicine (Chen Che-Hong, Grant R. Budas, Eric N. Churchill, Marie-Hélène Disatnik, Daria Mochly-Rosen) i del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la Indiana University School of Medicine (Thomas D. Hurley). La primera part de l’article es dedica a fornir proves sobre la relació entre els nivells d’ALDH2 i l’abast d’un infart de miocardi.

Per fer-ho recorren a model de recerca proteòmica no-esbiaixada. L’alternativa hauria estat fer un estudi exclusivament centrat en l’ALDH2 o en enzims relacionats. Però, fer-ho així, hauria implicat deixar-se dur pels coneixements previs. En la recerca proteòmica, en canvi, totes les proteïnes són estudiades simultàniament. En concret, els autors empraren com a base models d’infart de miocardi en rates i ratolins, i d’aquestes mostren feren anàlisis proteòmics totals. El que es tractava de relacionar d’una banda el perfil proteòmic de cada mostra amb el nivell d’infart (el percentatge de miocardi infartat) del cor del qual provenia. I, efectivament, hi ha una correlació negativa entre el nivell d’infart i els nivells d’ALDH2: estatísticament, a més ALDH2, menor nivell d’infart.

L’aldehid deshidrogenasa (ALDH, E.C.1.2.1.3) metabolitza aldehids a àcids orgànics. Per exemple, l’acetaldehid a àcid acètic. L’acetaldehid, al seu torn, és el producte de l’alcohol deshidrogenasa (ADH, E.C.1.1.1.1.). Així doncs, si l’ADH transforma l’etanol en acetaldehid, l’ALDH transforma l’acetaldehid en acetat. De fet bona part de la toxicitat associada a l’etanol la produeix l’acetaldehid, amb la qual cosa s’entén la importància l’ALDH en la metabolització de l’etanol. L’activitat enzimàtica ALDH la realitzen tota una sèrie d’enzims, entre els quals destaca l’ALDH2. L’ALDH2 és un enzim mitocondrial (és a dir el trobem dins els mitocondris, orgànuls cèl•lulars també encarregats de la producció energètica a través del consum d’oxigen). Com passa amb molts altres enzims mitocondrials, el gen de l’ALDH2 no es troba en el genoma mitocondrial sinó en el genoma nuclear (concretament en el braç llarg del cromosoma 12, en el cas humà).

Les estratègies “òmiques” no tan sols possibiliten una recerca sense (certs) biaixos, sinó que també possibiliten la recerca sobre camps relativament desconeguts. Els autors aplicaren una tècnica de cribatge d’un gran nombre de fàrmacs (llibreria de fàrmacs) per trobar substàncies que activessin l’ALDH2. Fou així com toparen amb Alda-1.

Segona fase: té una activació de l’ALDH2 un paper protector en l’infart de miocardi?

En la segona part de l’estudi, els autors ja se centren en l’Alda-1 i en l’activitat ALDH2. Hom passa de la recerca global (“òmica”) a la recerca analítica. En el model d’infart de miocardi en rata, l’administració prèvia d’Alda-1 podria reduir la grandària de l’infart fins a un 60%. En analitzar el mecanismes d’aquests protecció els autors conclouen que el més probable és que l’efecti es trobi “en l’efecte inhibidor de la formació d’aldehids citotòxics”. És a dir, l’Alda-1 exògena activa l’ALDH2 del teixit cardíac, i aquest enzim elimina aldehids que es formen com a conseqüència del posterior infart.

Un altre vessant de l’estudi es veure com es comporta Alda-1 amb diferents tipus d’ALDH2 que trobem en les poblacions humanes. L’ALDH2*2 és una variant de l’ALDH2, particularment habitual en les poblacions de l’Àsia Oriental (en una freqüència del 40%). La diferència entre l’ALDH2*1 i l’ALDH2*2 consisteix en un canvi en la posició 504: glutamat en el cas de l’ALDH2*1 i lisina en el cas de l’ALDH2*2. L’ALDH2*2 és pràcticament inactiva en comparació amb l’ALDH2*1 i hom ha relacionat aquest fet amb la sensibilitat aguda a l’alcohol que pateixen algunes persones (en forma de greu malestar posteriorment després d’una ingesta, àdhuc moderada, de begudes alcohòliques). L’Alda-1 afecta especialment l’ALDH2*2 i aconsegueix que aquesta variant metabolitzi de forma més efectiva acetaldehid.

Aplicacions realistes de l’Alda-1

Si llegim alguns reports exagerats sobre l’article en qüestió, sembla que hom hagi trobat el gran remei cardioprotector. Cal ser prudents, però. Observeu que Alda-1 és protectora contra l’infart de miocardi si s’administra abans del procés (trombòtic, embòlic) que originarà l’infart. Ara bé, en molt poques ocasions és realment possible predir un infart de miocardi. Els autors, doncs, són realistes en assenyalar quines poden ser les aplicacions d’Alda-1. Per exemple, en pacients que han de ser sotmesos a una cirúrgia coronària de bypass, necessàriament s’ha de produir durant un temps una interrupció de flux sanguini al miocardi. En aquests casos, Alda-1 pot ser un bon complement per protegir el múscul cardíac durant l’operació. Però fins i tot aquesta aplicació és restringida. En la majoria de persones l’administració d’Alda-1 no podria augmentar l’activitat ALDH. Sí ho podria fer i aquí és con els autors consideren que hi ha la indicació més prometedora entre els portadors d’ALDH2*2 que, ja ho hem dit, són una bona porció de la població mundial.

I, en tot cas, la via de l’aldehid deshidrogenasa se suma a una àmplia sèrie de mecanismes quirúrgics, hemodinàmics i bioquímics (prevenció de l’acció de proteases, inhibició de la producció de radicals lliures, control dels nivells de calci, etc.) que poden salvar miocardi quan aquest queda sotmès a una situació d’isquèmia.

Lligams:

Activation of Aldehyde Dehydrogenase-2 Reduces Ischemic Damage to the Heart. Che-Hong Chen, Grant R. Budas, Eric N. Churchill, Marie-Hélène Disatnik, Thomas D. Hurley, Daria Mochly-Rosen. Science 12 September 2008: Vol. 321. no. 5895, pp. 1493 – 1495 DOI: 10.1126/science.1158554

Aquesta entrada ha esta publicada en General. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.

La via de l’aldehid deshidrogenasa en la cardioprotecció

Quan es valoren els efectes sobre la salut d’un determinat estil de vida cal fer-ho íntegrament i també d’acord amb la variabilitat per sexes, edats, etc., que hi ha en la població humana. Íntegrament considerades, les begudes alcohòliques s’han de prendre en moderació o, potser millor encara, de forma molt ocasional, sense que l’abstinència pugui considerar-se una mala opció. Per això una cella escèptica s’arqueja quan hom presenta les dades incontrovertibles sobre els efectes cardioprotectors de les begudes alcohòliques i de l’etanol que contenen. Perquè si és certa (relativament) la cardioprotecció, no pas menys certa (relativament) ho és l’hepatoagressió. I, en el benentès que el cos humà conté cor i fetge, no és purament qüestió de dir una mà renta l’altra. I, altrament, diversos estudis mostren que persones bevedores, àdhuc alcohòliques, que pateixen un infart de miocardi els pateixen, en comparació amb persones d’edat, sexe i risc cardíac homòlegs, d’una forma més lleu (és a dir, amb una menor destrucció de musculatura cardíaca). Com s’explica, doncs, aquest efecte protector de les begudes alcohòliques? Estudis fets a diferents nivells han comprovat que no es deu únicament als micronutrients (flavonoids, etc.) que contenen les begudes alcohòliques (particularment, el vi o la cervesa), sinó també directament a l’etanol. Sembla ser que l’adaptació a la metabolització de l’etanol provoca unes adaptacions en la musculatura cardíaca (i en d’altres teixits) que la fan més resistent als radicals lliures que es produeixen en situacions com l’infart (mort de teixit com a conseqüència de la suspensió de flux sanguini, interrupció del subministrament normal d’oxigen, etc.). De particular interès, en aquest sentit, és l’augment dels nivells d’una aldehid deshidrogenasa (ALDH2) que participa en la via de degradació de l’etanol. Un estudi publicat aquesta setmana a Science mostra una estratègia possible de prevenció parcial dels danys de l’infart de miocardi en pacients de risc basats en l’Alda-1, que aconsegueix elevar els nivells d’ALDH2 d’una manera similar a com ho fa l’etanol (però sense els efectes col•laterals que té l’etanol).

Tall transversal del cor. En contacte amb les cavitats internes del cor trobem l’endocardi, i la cara exterior de l’òrgan és recoberta pel pericardi. Entre mig hi ha el miocardi o musculatura cardíaca, que constitueix el gruix de la paret i del septe intern. La musculatura cardíaca és irrigada per les artèries coronàries i les seves ramificacions: una interrupció en el flux sanguini (isquèmia) com a conseqüència d’un taponament (bé per la formació in situ d’un coàgul sanguini, o per l’obstrucció generada per un coàgul arrossegat d’un altre lloc) deixa la musculatura sense subministrament d’oxigen. En aquesta situació es produeixen una sèrie de productes metabòlics tòxics, entre ells aldehids, que poden ser metabolitzats, fins a un cert punt, per les ALDH.

Primera fase: quines proteïnes es relacionen amb l’extensió d’un infart de miocardi?

L’article publicat a Science el signen investigadors del Departament de Biologia Química i de Sistemes de la Stanford University School of Medicine (Chen Che-Hong, Grant R. Budas, Eric N. Churchill, Marie-Hélène Disatnik, Daria Mochly-Rosen) i del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la Indiana University School of Medicine (Thomas D. Hurley). La primera part de l’article es dedica a fornir proves sobre la relació entre els nivells d’ALDH2 i l’abast d’un infart de miocardi.

Per fer-ho recorren a model de recerca proteòmica no-esbiaixada. L’alternativa hauria estat fer un estudi exclusivament centrat en l’ALDH2 o en enzims relacionats. Però, fer-ho així, hauria implicat deixar-se dur pels coneixements previs. En la recerca proteòmica, en canvi, totes les proteïnes són estudiades simultàniament. En concret, els autors empraren com a base models d’infart de miocardi en rates i ratolins, i d’aquestes mostren feren anàlisis proteòmics totals. El que es tractava de relacionar d’una banda el perfil proteòmic de cada mostra amb el nivell d’infart (el percentatge de miocardi infartat) del cor del qual provenia. I, efectivament, hi ha una correlació negativa entre el nivell d’infart i els nivells d’ALDH2: estatísticament, a més ALDH2, menor nivell d’infart.

L’aldehid deshidrogenasa (ALDH, E.C.1.2.1.3) metabolitza aldehids a àcids orgànics. Per exemple, l’acetaldehid a àcid acètic. L’acetaldehid, al seu torn, és el producte de l’alcohol deshidrogenasa (ADH, E.C.1.1.1.1.). Així doncs, si l’ADH transforma l’etanol en acetaldehid, l’ALDH transforma l’acetaldehid en acetat. De fet bona part de la toxicitat associada a l’etanol la produeix l’acetaldehid, amb la qual cosa s’entén la importància l’ALDH en la metabolització de l’etanol. L’activitat enzimàtica ALDH la realitzen tota una sèrie d’enzims, entre els quals destaca l’ALDH2. L’ALDH2 és un enzim mitocondrial (és a dir el trobem dins els mitocondris, orgànuls cèl•lulars també encarregats de la producció energètica a través del consum d’oxigen). Com passa amb molts altres enzims mitocondrials, el gen de l’ALDH2 no es troba en el genoma mitocondrial sinó en el genoma nuclear (concretament en el braç llarg del cromosoma 12, en el cas humà).

Les estratègies “òmiques” no tan sols possibiliten una recerca sense (certs) biaixos, sinó que també possibiliten la recerca sobre camps relativament desconeguts. Els autors aplicaren una tècnica de cribatge d’un gran nombre de fàrmacs (llibreria de fàrmacs) per trobar substàncies que activessin l’ALDH2. Fou així com toparen amb Alda-1.

Segona fase: té una activació de l’ALDH2 un paper protector en l’infart de miocardi?

En la segona part de l’estudi, els autors ja se centren en l’Alda-1 i en l’activitat ALDH2. Hom passa de la recerca global (“òmica”) a la recerca analítica. En el model d’infart de miocardi en rata, l’administració prèvia d’Alda-1 podria reduir la grandària de l’infart fins a un 60%. En analitzar el mecanismes d’aquests protecció els autors conclouen que el més probable és que l’efecti es trobi “en l’efecte inhibidor de la formació d’aldehids citotòxics”. És a dir, l’Alda-1 exògena activa l’ALDH2 del teixit cardíac, i aquest enzim elimina aldehids que es formen com a conseqüència del posterior infart.

Un altre vessant de l’estudi es veure com es comporta Alda-1 amb diferents tipus d’ALDH2 que trobem en les poblacions humanes. L’ALDH2*2 és una variant de l’ALDH2, particularment habitual en les poblacions de l’Àsia Oriental (en una freqüència del 40%). La diferència entre l’ALDH2*1 i l’ALDH2*2 consisteix en un canvi en la posició 504: glutamat en el cas de l’ALDH2*1 i lisina en el cas de l’ALDH2*2. L’ALDH2*2 és pràcticament inactiva en comparació amb l’ALDH2*1 i hom ha relacionat aquest fet amb la sensibilitat aguda a l’alcohol que pateixen algunes persones (en forma de greu malestar posteriorment després d’una ingesta, àdhuc moderada, de begudes alcohòliques). L’Alda-1 afecta especialment l’ALDH2*2 i aconsegueix que aquesta variant metabolitzi de forma més efectiva acetaldehid.

Aplicacions realistes de l’Alda-1

Si llegim alguns reports exagerats sobre l’article en qüestió, sembla que hom hagi trobat el gran remei cardioprotector. Cal ser prudents, però. Observeu que Alda-1 és protectora contra l’infart de miocardi si s’administra abans del procés (trombòtic, embòlic) que originarà l’infart. Ara bé, en molt poques ocasions és realment possible predir un infart de miocardi. Els autors, doncs, són realistes en assenyalar quines poden ser les aplicacions d’Alda-1. Per exemple, en pacients que han de ser sotmesos a una cirúrgia coronària de bypass, necessàriament s’ha de produir durant un temps una interrupció de flux sanguini al miocardi. En aquests casos, Alda-1 pot ser un bon complement per protegir el múscul cardíac durant l’operació. Però fins i tot aquesta aplicació és restringida. En la majoria de persones l’administració d’Alda-1 no podria augmentar l’activitat ALDH. Sí ho podria fer i aquí és con els autors consideren que hi ha la indicació més prometedora entre els portadors d’ALDH2*2 que, ja ho hem dit, són una bona porció de la població mundial.

I, en tot cas, la via de l’aldehid deshidrogenasa se suma a una àmplia sèrie de mecanismes quirúrgics, hemodinàmics i bioquímics (prevenció de l’acció de proteases, inhibició de la producció de radicals lliures, control dels nivells de calci, etc.) que poden salvar miocardi quan aquest queda sotmès a una situació d’isquèmia.

Lligams:

Activation of Aldehyde Dehydrogenase-2 Reduces Ischemic Damage to the Heart. Che-Hong Chen, Grant R. Budas, Eric N. Churchill, Marie-Hélène Disatnik, Thomas D. Hurley, Daria Mochly-Rosen. Science 12 September 2008: Vol. 321. no. 5895, pp. 1493 – 1495 DOI: 10.1126/science.1158554

Aquesta entrada ha esta publicada en General. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.