Pèptids sintètics de senyalització en la medicina regenerativa: les perspectives de Samuel I. Stupp

Nanotecnologia: Les perspectives de futur de la medicina regenerativa es fonamenten en gran mesura en el desenvolupament de tecnologies de transplantament de cèl·lules totipotencials (cèl·lules mare) en l'òrgan danyat. Aquesta teràpia cel·lular ja s'aplica de fet des de fa unes dècades en el cas de transplantaments de medul·la òssia (és a dir, transplantaments de cèl·lules hematopoiètiques multipotencials que poden donar lloc a eritròcits, leucòcits i plaquetes) com a tractament en leucèmies i limfomes. Però el teixit sanguini té l'especificitat del seu caràcter fluid, i transplantaments similars de cèl·lules de teixits sòlids són més complexes, per no parlar dels problemes associats a l'obtenció (embrionària, fetal, adulta) i cultiu (manipulació, diferenciació i manteniment) de les cèl·lules multi- o totipotencials. Com a complement i/o alternativa a les teràpies cel·lulars, hi ha les intervencions adreçades a induir o promoure els mecanismes naturals de regeneració tissular. És en aquest sentit que treballa el laboratori de Samuel I. Stupp: el disseny i la construcció de nanofibres amb estructures que els hi permetin d'interaccionar amb biomolècules de l'organisme i promoguin així senyalitzacions de diferenciació i creixement d'interès terapèutic. Aquestes nanofibres es construeixen a partir de pèptids amfifílics. Una de les línies d'investigació del grup consisteix a emprar heparina (una biomolècula que recobreix la superfície dels vasos sanguinis i que s'utilitza en el laboratori i en la clínica com a anticoagulant) com a punt de nucleació d'aquestes nanofibres: a partir d'aquesta interacció sorgeix un potent estímul angiogènic, interessant per la promoció de vascularització en teixits danyats. A finals del mes passat, en el marc del Project on Emerging Nanotechnologies, Samuel I. Stupp i John Kessler presentaven les perspectives de l'ús d'aquestes nanofibres peptídiques en el diagnòstic i tractament de malalties degeneratives, lessions medul·lars i neoplàsies.[@more@]

Samuel I. Stupp

La medicina regenerativa i els seus reptes

Tot un seguit de processos patològics segueixen un curs degeneratiu difícil d'aturar o bé que, quan s'atura (espontàniament per un tractament) deixa un seguit de seqüeles irreversibles. La irreversibilitat, en tot cas, assenyala una fallida en els mecanismes regeneratius naturals de l'organisme. Stupp, en la seva presentació del 23 d'abril, feia un llistat d'aquesta mena de processos patològics:

– les lesions traumàtiques o els processos degeneratius del sistema nerviós, en particular les paràlisis irreversibles per lesions medul·lars o la ceguesa per degeneració retinal. La capacitat regenerativa del teixit nerviós en l'adult és ben minsa, però no inexistent i la idea de Stupp és promoure els mecanismes de formació de noves neurones i el restabliment de connexions neuronals.

– l'infart agut de miocardi és responsable d'un 13% de la mortalitat mundial. La taxa de supervivència, malgrat tot, ha augmentat en les darreres dècades. El volum de teixit cardíac destruït com a conseqüència de l'infart és un paràmetre determinant de la qualitat de vida del pacient que n'ha sobreviscut un. Deixant de banda les estratègies primerenques per salvar la major proporció possible de miocardi infartat, per aconseguir la regeneració miocàrdica s'han postulat diferents tècniques de teràpia cel·lular o l'aprofitament de cèl·lules multipotencials circulants del propi organisme.

– malalties neurodegeneratives com el Parkinson o l'Alzheimer. En el cas de la malaltia de Parkinson hom ha identificat quina és l'estructura cerebral (substantia nigra) i quin és el neurotransmissor (dopamina) més estretament vinculats. En el cas de l'Alzheimer, la patologia és més complexa, i afecta diferents regions de l'escorça cerebral i diferents menes de connexions neuronals.

– seqüeles disfuncionals de l'embòlia. Si bé les mesures de rehabilitació poden fer que el pacient recuperi amb el temps part de la funcionalitat perduda, tot dependrà al capdavall del grau de mortalitat neuronal que va produir l'atac. La reparació directa de les neurones danyades o la substitució per unes de noves és fora de l'abast de la medicina actual.

– la diabetis de tipus I, deguda a la destrucció per un atac autoimmunitari de les cèl·lules β-pancreàtiques, productores d'insulina. A banda de la teràpia substitutiva amb injeccions d'insulina, hi ha la possibilitat del transplantament de pàncrees. El risc quirúrgic d'aquest transplantament, així com la desproporció entre donadors i potencials receptors, limita seriosament les perspectives del transplantament pancreàtic. Pel que fa al transplantament de cèl·lules β-pancreàtiques, si bé soluciona aquestes limitacions, la taxa de rebuig és alta.

D'altres reptes més generals tenen a veure amb el teixit esquelètic. D'una banda, la formació de nou teixit cartilaginós en l'adult. De l'altra, la reparació ràpida i efectiva de fractures òssies en la gent gran (en un context sovintejat d'osteoporosi), o fins i tot la possibilitat d'induir la formació de noves dents.

Els pèptids sintètics de senyalització

La integració funcional d'un ésser pluricel·lular requereix una comunicació intercel·lular continuada. D'una banda, hi ha el sistema nerviós, amb comunicacions ràpides i reversibles, de l'altra el sistema endocrí amb comunicacions més lentes però d'efecte més persistent. Aquest sistema d'integració central neuro-endocrí es complementa en certa forma amb el sistema immunitari. Però en tots els teixits hi ha una comunicació local o paracrina. La cèl·lula no tan sols treu del medi nutrients (glucosa, O2, aminoàcids, lípids, etc.) i expulsa residus (CO2, etc.), sinó que també hi envia senyals i en rep. La membrana cel·lular interacciona amb l'exterior amb una matriu que la connecta amb les altres cel·lules del teixit i amb l'interior amb una maquinària de transducció de senyals que comunica més o menys directament amb el nucli cel·lular.

Tota aquesta comunicació intercel·lular es basa en la interacció entre dues molècules (arbitràriament definides com a ligand i receptor). El més habitual és que aquestes molècules siguin de natura proteica, és a dir formades per una cadena d'aminoàcids units per enllaços peptídics. Entre els biomaterials que investiga el laboratori de Stupp hi ha justament els pèptids amfifílics. El disseny d'aquests pèptids fa que continguin una regió molecular hidrofílica (formada per aminoàcids polars) i una regió molecular hidrofòbica o lipofílica (formada per una cua d'àcid gras). Aquesta ambivalència regional permet que els pèptids amfifílics puguin ensamblar-se i desensamblar-se espontàniament en nanofibres, és a dir fibres que tenen calibres de l'ordre de 10-9 m (Hartgerink et al., 2001). Un colp ensamblades, les nanofibres podien orientar el procés de mineralització de la hidroxiapatita (Ca5(PO4)3(OH)) d'una manera semblant com ho fan les fibres de col·lagena en la formació de teixit ossi. L'ensamblatge de les nanofibres es pot controlar d'acord amb les condicions del medi (temperatura, pH, etc.) i pot arribar a generar estructures complexes mitjançant la interacció amb ions metàl·lics. Així, el laboratori de Stupp ha arribat a construir matrius artificials on poden quedar atrapats cultius cel·lulars sense perdre funcionalitat (Beniash et al., 2005).

A partir dels pèptids amfifílics, el grup de Stupp ha pogut desenvolupar nous ensamblatges més estables tèrmicament, als quals s'hi poden inserir biomolècules d'interès terapèutic (Behanna et al., 2005). Aquesta estratègia ja s'ha foguejat en l'estimulació in vitro de cèl·lules totipotencials per tal que es diferenciin a cèl·lules òssies.

Senyals per la regeneració neuronal

En les lesions medul·lars s'hi produeix un creixement glial (fonamentalment, d'astròcits) reparador, però no hi ha l'expansió axonal que garantiria la restauració de la connexió. Krista L. Nice, del laboratori de Stupp ha treballat en el disseny de nanofibres que incorporin seqüències peptídiques que estimulin la formació i expansió de terminals nervioses. Això es pot aconseguir, per exemple, si hom substitueix una seqüència biològicament inactiva com EQS (glutàmic-glutamina-serina) per una com l'IKVAV (isoleucina-lisina-valina-alanina-valina). La seqüència IKVAV és present en proteïnes de l'organisme com la laminina i se sap que, en contacte amb neurones, estimula que aquestes formin projeccions cel·lulars (neurites), l'avenç de les quals depén també de la concentració d'aquesta mateixa seqüència peptídica. L'efecte es reforça si a les nanofibres s'incorpora també la seqüència YIGSR (tirosina-isoleucina-glicina-serina-arginina).

Electromicrografia que mostra nanofibres de pèptids amfílics que incorporen les seqüències axogèniques IKVAV i YIGSR. Els estudis de Krista Nice han mostrat que una matriu feta d'aquestes fibres permet la supervivència durant dies de neuroblasts i la seva diferenciació progressiva en neurones.

La clau de les matrius artificials és que permeten una gran densitat de senyalització, fins a 1015 seqüències per cm2. Ara bé, tan important com promoure el creixement axonal de les neurones que flanquegen la lesió, és també impedir que el creixement de les cèl·lules glials no formi un tap que bloqui el restabliment de les connexions nervioses. La combinació de senyals més complexes requereix millorar les processos d'aliniament de les nanofibres.

La regeneració òssia i dental

La senyalització a través de nanofibres també podria utilitzar-se en la regeneració òssia i dental. En aquest sentit, les nanofibres no tan sols actuen com a senyals proliferatives, sinó que també poden contribuir al mateix procés de mineralització. Alhora la mneralització és un factor estimulant de l'osteogènesi (i de la transformació de l'osteoblast en osteòcit).

La inducció de la revascularització

Promoure de forma dirigida la revascularització de teixits seria una estratègia terapèutica d'interès en malalties isquèmiques: la malaltia vascular perifèrica, l'infart agut de miocardi, la cardiopatia isquèmica crònica, la vasculopatia crònica associada a la diabetis, etc. El grup de Stupp treballa en l'actualitat en el desenvolupament de nanofibres que incorporen en la seva estructura heparina o diferents tipus de polisacàrids. Aquestes nanofibres podrien reclutar grans quantitats de factors de creixement que produeix el propi organisme i generar un potent estímul angiogènic.

Aquesta revascularització ja s'ha estudiat en còrnea aïllada. En qüestió de 7-10 dies, les nanofibres d'heparina són capaces d'induir una revascularització allà on fracassaria un tractament basat en factors de creixement o en la combinació d'aquests factors de creixement amb heparina soluble o amb col·làgena.

La densitat de senyalització angiogènica és cabdal també per determinar la velocitat de revascularització. Una vascularització ràpida, per exemple, seria essencial si hom la vol aprofitar per salvar teixit miocàrdic en els primers dies (o, millor, hores) ulteriors a un infart.

Nanostructures per noves teràpies anticanceroses

Per Stupp nanostructures com aquestes poden ésser interessants pel disseny de nous agents terapèutics contra el càncer. Incorporats a aquestes estructures, hom podria aconseguir que fàrmacs anticancerosos d'elevada toxicitat fossin vehiculats exclusivament cap a les cèl·lules tumorals.

Una matriu artificial complementària al transplantament de cèl·lules mare

En la perspectiva de Stupp hi ha aprofitar les nanofibres per dissenyar un ampli vental de matrius artificials. La presència de tal o tal seqüència peptídica o la incorporació de tal o tal molècula no-proteica, caracteritzaria l'ús de cada matriu artificial. Així, per exemple, hom pot imaginar-se una "matriu neuronal líquida per la reparació cerebral", una "matriu òssia líquida", una "matriu cardíaca líquida", una "matriu líquida d'illots pancreàtics per la diabetis" o una "matriu cartilaginosa líquida". Aquestes matrius, fins i tot, serien la preparació ideal per la injecció de cèl·lules totipotencials (bé fossin de bancs de donadors o bé formes manipulades a partir de cèl·lules totipotencials prèviament extretes del pacient).

Realment aquestes són perspectives per un futur a mig termini. La síntesi peptídica a escala industrial encara haurà d'avançar força per adquirir una viabilitat econòmica. Però pel que fa a les bases moleculars i cel·lulars que inspirin el disseny d'aquestes estratègies de futur podem dir que ja les tenim i que s'amplien de dia en dia. El que és difícil, en tot cas, és seleccionar quina és la informació biològica amb rellevància patològica i terapèutica.

Lligams:

Regenerative medicine, novel therapies for cancer, powerful diagnostic tools. S. I. Stupp (presentació de ppt en pdf).

Nanotechnology offers hope for treating spinal cord injuries, diabetes, heart and parkinson's disease (notícia de Nanotechproject.org).

Aquesta entrada ha esta publicada en General. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *

Aquest lloc utilitza Akismet per reduir el correu brossa. Aprendre com la informació del vostre comentari és processada