Bioquímica: Enguany, la Reial Acadèmia Sueca de Ciència ha guardonat amb el Premi Nobel de Química Martin Karplus, Michael Levitt i Arieh Warshel, “pel desenvolupament de models multiescala per a sistemes químics complexos“. Aquestes metodologies computacionals, que Karplus, Levitt, Warshel i d’altres, han contribuït a desenvolupar a partir de la dècada dels anys 1970, han permès encara des d’una perspectiva sistèmica una multitud de problemes de la química fonamental i aplicada i han estat alhora la base de nombroses eines bioinformàtiques.
Martin Karplus
Martin Karplus va nàixer a Viena el 15 de març del 1930, al si d’una família jueva. L’annexió d’Àustria al Tercer Reich empenyé els Karplus a exiliar-se i a emigrar després als Estats Units. Martin Karplus fou admès a la Universitat de Harvard, on es graduà en el 1950, per passar després al California Institute of Technology, on es doctorà el 1953. En el període doctoral treballà en el grup de Linus Pauling, i en el postdoctoral amb el grup de Charles Coulson, en la Universitat d’Oxford. Per aquella època, el seu germà gran, Robert Karplus (1927-1990) ja s’havia fet un nom en la física teòrica, amb els seves aportacions en l’electrodinàmica quàntica. Actualment, és professor convencionat de la Universitat de Strasburg, i és professor emèrit de química de la Universitat de Harvard.
Karplus ha treballat en l’espectroscopia de ressonància magnètica nuclear, la dinàmica química i la química quàntica, però la reputació la guanyà amb les simulacions computacionals de dinàmica molecular de macromolècules biològiques. El grup de Karplus fou un dels impulsors del programa CHARMM de simulacions de dinàmica molecular. Continua actiu en la recerca de la dinàmica de les biomolècules.
Michael Levitt
Michael Levitt (*Pretòria, 9.5.1947) es va educar a Anglaterra. Es va graduar en física al King’s College, de Londres, el 1967. Va fer un estada a l’Institut Weizmann (1967-1968). Es va doctorar a la Universitat de Cambridge (1971) amb una tesi sobre biologia computacional, titulada “Anàlisi conformacional de proteïnes“, dirigida per R. Diamond. Actualment ocupa la càtedra Vivian K. Chaill de recerca del càncer de la Stanford University School of Medicine. Té triple ciutadania britànica, israeliana i nord-americana.
Biofísic interessat en la dinàmica molecular dels àcids nucleics i de les proteïnes, Levitt fou pioner, en la primera meitat dels 1970, en el desenvolupament de programari específic per a aquesta recerca. Ha estat actiu en les trobades CASP (Validació crítica de tècniques per a la predicció d’estructura de proteïnes).
Arieh Warshel
Arieh Warshel (*Kibbutz Sde-Nahum, Palestina, 1940) va arribar al grau de capità en l’exèrcit israelià i, després d’abandonar el servei actiu, inicià estudis de química en el Technion de Haifa, on es graduà el 1966. Sota la direcció de Shneior Lifson, a l’Institut Weizmann de Ciència, de Rehovot, va completar el mestratge (1967) i el doctorat (1969). Entre el 1972 i el 1976 fou investigador a Harvard, i més tard al Laboratori de Biologia Molecular de Cambridge. Actualment és professor emèrit de la University of Southern California en Los Angeles, i té la doble ciutadania israeliana-nord-americana.
Warshel ha fet notables aportacions a simulació computacional de sistemes bioquímics, particularment en la dinàmica dels enzims (els catalitzadors biològics) i en interaccions electrostàtiques.
Modelització multiescala de sistemes químics complexos
Karplus, Levitt o Warshel han treballat amb sistemes bioquímics la complexitat dels quals rau en el caràcter de macromolècules dels seus components específics: àcids nucleics i proteïnes. Entre els anys 1940 i 1960, la cristal·lografia de raigs X i l’espectroscopia de RMN havia permès reconstruir amb una notable precisió l’estructura de proteïnes i àcids nucleics. En el cas de les proteïnes, l’estructura s’havia de definir en diferents nivells o escala: l’estructura primària determinada pels enllaços químics covalents, l’estructura secundària formada per interaccions febles entre punts de la cadena polipeptídica, l’estructura terciària generada per la interacció de la proteïna amb el medi que l’envolta i l’estructura quaternària basada en la interacció amb altres proteïnes:
Però la descripció de l’estructura basal dels àcids nucleics i proteïnes era insuficient. Hom volia conèixer la interacció entre estructura i funció, és a dir com l’activitat d’aquestes biomolècules n’altera l’estructura o, dit d’una altra manera, quines són les bases estructurals de l’activitat biomolecular. L’especificitat de moltes interaccions bioquímiques s’havia explicat amb l’analogia del pany i la clau: ara calia descriure fil per randa l’estructura dinàmica d’aquesta analogia.
La biologia molecular estructural requeria d’unes eines creixents de computació. Calia integrar totes les interaccions dels àtoms individuals pertinents, cosa que requeria la combinació tant de dades experimentals com de modelitzacions teòriques. Això encara és més cert quan hom vol conèixer l’estructura en condicions dinàmiques: les dades experimentals que poden fornir els marcatges amb radioisòtops o l’espectroscopia de femtosegons són insuficients si no es complementen amb una modelització teòrica.
En la descripció d’un procés bioquímic no n’hi ha prou amb la descripció dels “reactius” i dels “productes”, sinó que cal descriure els estats de transició pels quals passen els “reactius” abans d’esdevindre “productes”, i els canvis materials (d’enllaços que es formen i es trenquen) i energètics (les energies associada a cada enllaç químic).
La modelització emprada a partir dels anys 1970 per investigadors com Karplus, Levitt o Warshel, combina la física clàssica amb la física quàntica, tal com havien propugnat Walter Kohn (*1923) i John Pople (1925-2004) per tal de comprendre les propietats electròniques dels materials. En aquesta aproximació, la modelització quàntica, més exigent en termes computacionals, és emprada en el centre d’interès del sistema, mentre que per a l’ambient hom opta per la modelització clàssica. Mentre en la modelització quàntica, les partícules considerades són els electrons i els nuclis atòmics, en la modelització clàssica es consideren els àtoms (individualment o en grup).
Shneior Lifson i Arieh Warshel (1968) desenvoluparen, en l’Institut Weizzman, el mètode de camp de força consistent (CCF), que assajaren en el càlcul de conformacions, espectres vibracionals i entalpies del cicloalcà i de n-alcans. Seguidament, en un treball realitzat per Michael Levitt, traslladaren aquesta metodologia a dues proteïnes, la mioglobina i la lisozima (Levitt & Lifson, 1969).
L’estada de Warshel a Harvard i la col·laboració amb Martin Karplus fou especialment fecunda. Warshel duia l’experiència en la computació de potencials inter- i intramoleculars, aconseguida al costat de Lifson, mentre que Karplus complementà aquesta formació amb les metodologies de la química quàntica. D’aquesta col·laboració sorgí un programa per calcular els espectres d’electrons situats en orbitals d’enllaç de tipus pi, i els espectres vibracionals d’una sèrie de molècules amb aquests enllaços, com ara el 1,6-difenil-1,3,5-hexatriè (Warshel & Karplus, 1972).
Representació de l’estructura de la lisozima, un enzim capaç de degradar la paret cel·lular bacteriana i, per tant, amb funcions bactericides
Aquesta aproximació mixta clàssica-quàntica, fou aplicada després en col·laboracions entre Warshel i Levitt. Així, l’aplicaren a la reacció enzimàtica de la lisozima per tal d’explicar-la de manera detallada (Warshel & Levitt, 1976). A banda d’aquestes aproximacions funcionals, el model fou emprat per fer simulacions informàtiques del plegament de proteïnes. El model informàtic era capaç de “renaturalitzar” in silico la proteïna BPTI amb l’única informació de la seva estructura primària (Levitt & Warshel, 1975).
El desplegament teòric i informàtic dels “models híbrids” ha permès la seva utilització en l’estudi de processos químics en solució: reaccions de bescanvi iònic, la influència del solvent en la conformació dels soluts, etc. L’altre gran àmbit d’aplicació són les reaccions enzimàtiques.
