Al·lels de risc per a la diabetis de tipus 2 en poblacions de les Amèriques: una herència neandertaliana a través del gen SLC16A11

El SIGMA Type 2 Diabetes Consortium publicarà en les properes setmanes un article que recull els resultants d’una àmplia anàlisi de polimorfismes genètics en poblacions mexicanes i d’altres països de l’Amèrica Llatina encaminat a identificar factors genètics associats a la diabetis de tipus 2 (la diabetis tardana, normalment no-insulinodependent i sovint associada a l’anomenada “síndrome metabòlica”). Aquests estudis no són pas importants perquè puguin donar lloc a tests genètics de molt dubtosa aplicació en la clínica, sinó precisament perquè poden il·luminar els diferents mecanismes moleculars i cel·lulars de la diabetis de tipus 2, i orientar millor les estratègies preventives i terapèutiques a nivell poblacional.

Aquests estudis treuen partit de les millores experimentades en les tècniques d’anàlisi genètica. Així, en la recerca que ara comentem, el Consorci va analitzar 9,2 milions de polimorfismes mononucleotídics (SNPs) en una mostra de 8.214 persones, de les quals 3.848 eren persones amb diabetis de tipus 2 i 4.366 eren persones no-diabètiques. Per aconseguir un rerefons genètic comú, totes aquestes persones o bé eren mexicanes o d’altres països de l’Amèrica Llatina.

Amb un volum tan gran, és possible veure, dels 9,2 milions de SNPs analitzats (representatius de la variabilitat de tot el genoma humà), quins es correlacionen, positivament o negativament, amb la diabetis de tipus 2. Com una mena de control positiu, l’estudi ratifica la vinculació amb la diabetis de tipus 2 de gens com el TCF7L2 (identificat com a gen associat a la diabetis de tipus 2 per Grant et al., 2006) o el KCNQ1 (identificat com a gen associat per Yasuda et al., 2008).

Però els autors també troben una altra variant que no havia estat prèviament detectada. Es tracta d’una variant que afecta els gens SLC16A11 i SLC16A13. Es tracta de gens que expressen proteïnes de membranes que tenen una funció de transportadors de soluts entre el medi intracel·lular i el medi extracel·lular.

L’associació és elevada en termes generals (P = 3,9·10-13), però encara ho és més si hom limita l’anàlisi a les persones amb diabetis de tipus 2 més joves i més magres (P = 1,1·10-4). En aquesta franja de població els factors ambientals de tipus nutricional no tenen un pes tan rellevant en l’aparició de la diabetis de tipus 2. Alhora, l’impacte sanitari d’una aparició tan primerenca d’una malaltia crònica és més elevat.

L’al·lel del gen SLC16A11 que explica aquesta associació dóna lloc a una proteïna que difereix en quatre posicions aminoacídiques respecte de l’al·lel “normal”. Però què vol dir “normal”, exactament. És cert que aquest al·lel és força rar en les poblacions europees. També ho és en les africanes. No obstant, en les població de l’Àsia Oriental la freqüència gènica d’aquest al·lel és del 10%. En les poblacions aborígens de les Amèriques, la freqüència gènica assoleix valors de vora un 50%.

Pel que es coneix a partir dels estudis de genomes humans arcaics, aquesta variant del gen SLC16A11 arribà a l’Homo sapiens a través de l’Homo neandertalensis. Des d’un punt de mira metabòlic general, sembla una variant neutra, en tant que el transportador que codifica manté íntegra la funcionalitat molecular. És clar que hom no té una idea molt precisa de la funció d’aquesta proteïna. S’expressa bàsicament en el fetge i, en les cèl·lules hepàtiques, es localitza en el reticle endoplasmàtic. En models cel·lulars, una sobreexpressió de la proteïna SLC16A11 produeix alteracions en el metabolisme lipídics i afavoreix una acumulació intracel·lular de triacilglicerol. Seria temptador pensar que la variant “neandertal” del gen SLC16A11 interfereix negativament en la resposta hepàtica a la insulina, conduint a la llarga a una desregulació dels nivells sanguinis de glucosa. Nagle et al. (2009) revisaren les recerques sobre el mecanisme subjacent a la relació aparent que existeix entre l’acumulació hepàtica de triacilglicerol (l’esteatosi hepàtica) i la resistència a la insulina associada a la diabetis de tipus 2. Ara bé, una correlació genètica no implica una causació patològica.

La diabetis de tipus 2 ha augmentat de força notable en poblacions que han adoptat l’anomenat “estil de vida occidental” (sedentarisme i sobrenutrició energètica). Això és especialment notable en les poblacions aborígens del Pacífic i de les Amèriques, i en termes generals en les poblacions de l’Àsia Oriental i de l’Amèrica Llatina (i, en aquestes, especialment, en les de menor influència euro- o afrodescendent). Carulli et al. (2005) ja constataven en una revisió que, molt probablement, al darrera hi hauria alguns factors genètics. S’ha popularitzat una noció segons la qual, aquestes poblacions americanes i pacífiques haurien adquirit uns perfils genètics orientats a un genotip metabòlicament estalviador. A diferència dels “cosins” que restaren en el continent mare, Afràsia, aquestes poblacions haurien patit condicions seculars de privació alimentària severa en el decurs de les migracions fundacionals cap a Amèrica i Oceania. La pressió evolutiva d’aquestes condicions hauria afavorir al·lels com el descrit per al gen SLC16A11. Aquest al·lel, heretat del mestissatge amb els neandertals, tendí a desaparèixer en les poblacions europees però, com hem vist, esdevingué una variant normal (vora 50% de freqüència gènica, la qual cosa implica unes freqüències genotípiques teòriques de 50% de portadors heterozigots i un 25% de portadors homozigots) en les Amèriques.

En canviar els estils de vida, particularment entre les poblacions urbanes, el “genotip estalviador” esdevenia superflu i àdhuc detrimental, en afavorir encara més les tendències negatives de l’anomenat estil de vida occidental. Així, fins i tot en persones relativament joves i magres, comencen processos d’insulinoresistència que condueixen a l’aparició d’una diabetis de tipus 2.

El concepte de “genotip estalviador” (“thrifty genotipe”) va ser encunyat per James V. Neel en el 1962. Aparentment, aquesta descoberta del gen SLC16A11 afavoreix aquesta teoria. Però, com hem dit, cal contemplar aquesta hipòtesi en el seu conjunt i calen més estudis funcionals sobre aquesta variant genètica concreta.

La prevalença mundial de la diabetis de tipus 2, amb dades del 2000

Aquesta entrada ha esta publicada en 3. La Vida. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *

Aquest lloc utilitza Akismet per reduir el correu brossa. Aprendre com la informació del vostre comentari és processada