El control de l’expressió dels gens SOX i la rellevància d’un ADN no tant ‘junk’

Biologia molecular: El dogma de la biologia molecular, confegit en els anys 1960, ens diu que l’àcid desoxirribonucleic (ADN) és la molècula que emmagatzema la informació genètica, gràcies a la capacitat de replicar-se. Aquest ADN es transcriu en molècules d’àcid ribonucleic (ARN) les quals són traduïdes a proteïnes, que són les molècules que realitzen la catàlisi de reaccions bioquímiques (enzims) i forneixen la base de les fibres biològiques. Certament que aquest dogma, de seguida, indicava que algunes proteïnes eren les que participaven en els processos de replicació, transcripció i traducció. En els anys 1970, es descobria també el procés de retrotranscripció (d’ARN a ADN) i s’estudiaven els processos de replicació de l’ARN, com a propis d’alguns grups de virus. El mot d’ordre era “1 gen, 1 proteïna, 1 caràcter”. Les coses són més complexes. Pensem en el genoma humà. El genoma de les cèl·lules del cos humà consta de dos jocs de 23 cromosomes. El joc de 23 cromosomes conté uns 3 mil milions de parells nucleòtids, però el nombre de gens que codifiquen proteïnes és d’uns 23.000. Tan sols un 1,5% del genoma humà entra en els processos esmentats de transcripció i traducció. En els anys 1990, era habitual referir-se a tot l’ADN intergènic com a “junk DNA” (literalment, ADN fems). Ara sabem que el 80% de l’ADN entra en processos de transcripció, i que la interacció entre seqüències d’ADN és permanent. Aquesta interacció s’anomena “trans” quan afecta seqüències situades relativament lluny (fins i tot, en cromosomes diferents) i “cis” quan afecta seqüències annexes. En molts gens, hom ha trobat que seqüències annexes influeixen en l’expressió gènica (transcripció + traducció). Els gens que codifiquen proteïnes que interacciones amb l’ADN tenen una funció reguladora crucial. És el cas, per exemple, dels gens de la família SOX, que els trobem en pràcticament tots els grups d’organismes animals. Aquesta funció central fa que sigui esperable una forta conservació de les seqüències del gen. Però, tal com han analitzat un grups d’investigadors del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo i del Departament de Genètica de la Universitat de Barcelona, també hi ha una forta conservació d’una regió extragènica de l’ADN, annexa als gens soxB2, i que participa en la regulació del gen. La conservació d’aquesta regió suposa, doncs, la conservació de regulació de l’activitat d’un gen central en el desenvolupament de tot organisme animal. I ens explica, una mica, si més no, quines funcions poden realitzar les seqüències més ben conservades del mal anomenat ‘junk DNA’.

Estructura de la proteïna SRY

La proteïna SRY, quan s’expressa en prous nivells en l’embrió de mamífer, determina la diferenciació sexual a embrió masculí. Darrera, però, de cada proteïna reguladora, hi ha seqüències reguladores que fan possible la seva actuació.

Els gens SOX

Els gens SOX potser ja devien ésser presents fa prop de 1.000 milions d’anys en el genoma que l’ancestre comú de tots els grups animals. Codifiquen proteïnes, les proteïnes Sox, que s’uneixen a seqüències específiques d’ADN (WWCAAWW, on W pot ésser una A o una T) a través del domini HMG. El fet que l’afinitat d’unió per a aquestes seqüències sigui baixa, els fa uns bons reguladors, ja que petites oscil·lacions en la concentració d’aquestes proteïnes tenen un impacte en l’estat de l’ADN. Un possible indici de l’antiguitat d’aquesta família gènica sigui el fet que molts dels seus gens consten d’un únic exó, és a dir que no tenen introns, tal com s’esdevé en la majoria de gens bacterians.

A través de la duplicació gènica, el nombre de gens de la família SOX varia segons el grup animal. Els genomes d’insectes, en general, tenen 8 gens SOX, mentre que els genomes de mamífers compten amb 20. Entre els 20 gens SOX de mamífers, el més conegut és el SRY, que és el gen que, present en el cromosoma Y, fa d’interruptor accionant el programa de diferenciació sexual cap a la masculinització de l’embrió.

Els gens SOX es divideixen en diferents subfamílies. Una d’aquestes subfamílies és la SOXB2, de la qual en el genoma humà trobem dos representants, el gen SOX14 i el gen SOX21. En els gens SOXB2 intervenen en la regulació de processos del desenvolupament del sistema nerviós. La proteïna Sox21, per exemple, en l’embrió, promou la diferenciació neuronal, contrarestant l’acció d’altres proteïnes Sox, que mantindrien les cèl·lules neurals en un estat indiferenciat.

Una seqüència reguladora cis de gens de la família SOXB2

Gràcies a la seqüènciació de nombroses genomes, tant de les parts codificants com de les no-codificants, hom disposa d’una enorme quantitat de dades biològiques d’interès potencial. Però, és clar, cal saber mirar-les, cal saber destriar entre aquesta sèrie inacabable de A, T, C i G, que constitueix l’alfabet tetragramàtic de les molècules de l’herència biològica.

Mitjançant tècniques bioinformàtiques com el BLAST, podem arrenglerar les més diverses seqüències genètiques, identificar famílies (així es va descobrir la família Sox, a partir d’homologies amb el gen SRY) i reconstruir la història, no tan sols dels gens, sinó també dels organismes.

En pocs casos, hom ha trobat una homologia tan ben estesa com en el cas d’un mòdul d’ADN situat a prop dels gens SOXB2. Aquesta seqüència ha estat estudiada i s’ha comprovat que actua com un regulador cis de l’expressió del gen SOXB2 que dugui associat. La seqüència en qüestió la trobem en tots els genomes estudiats fins ara, des de cnidaris (Nematostella) fins a tota la sèrie de grups d’animals bilaterals: artròpodes, equinoderms, vertebrats, etc.

L’interès per aquesta seqüència s’ha plasmat en una recerca, que serà publicada en forma d’article en el proper número de la revista PNAS. José Luís Royo, Ignacio Maeso, Manuel Irimia i Feng Gao han conduït una sèrie d’experiments, dirigits per Fernando Casares, Eric H. Davidson, Jordi Garcia-Fernández i José Luís Gómez-Skarmeta, amb el suport d’Isabelle S. Peter, Carla S. Lopez i Salvatore D’Aniello. Calia comprovar la funcionalitat de la seqüència en diversos grups animals i en diversos gens de la família SOXB2. No n’hi havia prou amb veure com influeix la seqüència sobre l’expressió del gen regulat de la família SOXB2. Cal veure la rellevància de la seqüència per mantenir tal o tal estat regulatori específic. Per als autors, un estat regulatori específic es defineix com un determinat patró d’expressió de factors de transcripció. Aquest patró repercutirà en els nivells d’expressió d’un nombre immens de gens. Certament, que les proteïnes SoxB2 són tan sols un de molts factors de transcripció, però és cert també que un grapat de factors de transcripció pot canviar l’expressió de milers i milers de gens, i alterar reversiblement o irreversible el destí d’una cèl·lula i, a través del destí de moltes cèl·lules es decideix el desenvolupament d’un teixit, d’un òrgan o d’un organisme.

Els autors comparaven en l’experiment no meres espècies diferents, sinó espècies situades en divisions dispars del Regne Animal. En els models estudiats, l’organisme més distanciat genèticament és Nematostella. En comparació, els animals bilaterals analitzats són cossins germans. Això és encara més cert pel fet que els autors estudiaven sobretot aspectes de diferenciació neuronal. El sistema nerviós dels animals bilaterals presenta sempre uns cordons nerviosos, una certa cefalització, que contrasta amb el sistema nerviós dels cnidaris, molt més difús. En tot cas, els processos que fan que un neuroblast comenci a diferenciar-se en neurona són comuns tant a cnidaris com a bilaterals. Els autors introduïen en cultius de neuroblasts constructes genètics amb la seqüència d’interès. També les introduïen en embrions, i comprovaven aspectes de desenvolupament com ara el desenvolupament de l’encèfal (en vertebrats, peixos o ratolins) o com el desenvolupament del cervell i del lòbul òptic en particular en el cas de la mosca Drosophila.

La seqüència analitzada, segons comproven els autors, és definitòria d’un determinat estat regulatori. Aquest estat regulatori participa no tan sols del procés de diferenciació neuronal més bàsic, sinó també dels processos que conduiran a la formació d’estructures cerebrals en insectes i mamífers. La funció originària de la seqüència es devia vincular al desenvolupament neuronal més primigeni, però després seria reciclada per a processos ulteriors de l’encefalització. Aquest reciclatge, de fet, ja era ben conegut pel que fa a proteïnes reguladores com les de la família Sox. Ara veiem que això no val tan sols per a les parts del genoma que codifiquen proteïnes sinó també per a es regions “no-codificants”.



Aquesta entrada ha esta publicada en 4. L'Animal. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *